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1、1,神经与行为毒理学,cly 卫生毒理学,2,神经毒理学（neurotoxicology） 是研究外源化学物对神经系统结构和功能产生损害作用的一门学科 行为毒理学（behavioral toxicology）是从毒理学角度出发，研究集体接触外源化学物后，出现的内源性刺激或损伤致机体各系统，特别是神经系统综合反应的改变,3,人类的中枢神经系统对外界危害因素极为敏感，当受到侵袭时，常首先受累，外源化学物对机体产生的刺激首先是功能性改变，此时各器官系统尚未出现病理性的损伤，仅出现神经功能、行为和心里的变化 有些危害因素虽然并非原发性地作用于中枢神经系统，但通过对其它系统的影响，也可继发地引起中枢神经
2、系统损害。因此，在外界危害因素作用下，中枢神经系统或多或少地均受到一定的影响,4,目前，随着工艺技术的进步和劳动条件的改善，严重污染所致明显的中枢神经系统疾病已极少发生，现场所见大部为低强度、长期接触所引起的亚临床改变，常表现为轻度功能性变化 按现有的科学水平，神经行为方法是检测中枢神经系统亚临床改变的一个较为合适的指标，由于此类指标灵敏、操作简便、对受试者无创伤性损害，且可反复多次测定，故在预防医学领域中应用甚为广泛，对制定、修改卫生标准及危险度评定作用日趋重要,5,神经行为毒理学的发展,化学物质行为毒性研究问题的提出:第二次世界大战之前，评价一种化学物质是否具有毒性是以半数致死量(LD50
3、)为指标，这是人类对化学物质安全性毒理学评价的最初阶段 自第二次世界大战到本世纪六十年代末期，人们开始将亚急性和慢性毒理学试验用于评价化学物质的毒性 上世纪五十年代末期，震惊世界的反应停事件，对毒理学发展起到一个巨大的推动作用，使人们认识到对化学物质安全性评价仅用急性、亚急性、慢性毒理学试验是不够全面的，还需要做相应的致畸试验,6,国内较为系统研究和应用神经行为方法始于80年代初，1986年引入世界卫生组织神经行为核心测试组合(NCTB)，使之中文化，制成中文版本 同时对影响测试结果的主要混杂因素，如受试者年龄、性别、文化水平进行了深入研究，并建立了按年龄、性别、文化水平分组的554名无环境有
4、害因素接触史健康者NCTB的参比值。此外，还发展出用因子分析和聚类分析法来研究NCTB,在此期间，于1988年国内首次研制出中文化神经行为评价系统(NES-C1)用于检测工人神经行为功能 在此基础上，于1992年和1998年分别发展出性能更为良好的第二代(NES-C2)和第三代(NES-C3)中文化神经行为测试评价系统 在现场调查中，用NCTB和NES对受检者测试结果表明，两者的效度、信度及灵敏度俱佳，是检测环境有害因素对中枢神经系统早期不良影响的一个极为有用的工具,7,一、神经系统生理结构简介,中枢神经系统与外周神经系统 神经的基本结构 神经递质的种类 血-脑和血-神经屏障,8,神经系统的构
5、成,中枢神经系统： 脑分为端脑、间脑、小脑和脑干四部分，大脑还分为脊左右两个半球,分别管理人体不同的部位。 髓主要是传导通路，能把外界的刺激及时传送到脑，然后再把脑发出的命令及时传送到周围器官，起到了上通下达的桥梁作用。,周围神经系统包括脑神经、脊神经和植物神经。 脑神经，12对，主要支配头面部器官的感觉和运动。 脊神经，31对，主要支配身体和四肢的感觉、运动和反射。 植物神经也称为内脏神经，主要分布于内脏、心血管和腺体。心跳、呼吸和消化活动都受它的调节。,9,神经系统的基本结构,神经系统是由神经细胞（神经元）和神经胶质所组成。,神经元是一种高度特化的细胞，为神经系统的基本结构和功能单位，它具
6、有感受刺激和传导兴奋的功能。 神经元由胞体和突起两部分构成。,神经胶质数目是神经元1050倍，突起无树突、轴突之分，胞体较小，胞浆中无神经原纤维和尼氏体，不具有传导冲动的功能。 其对神经元起着支持、绝缘、营养和保护等作用，并参与构成血脑屏障。,10,神经递质的种类,乙酰胆碱 去甲肾上腺素 - 氨基丁酸（GABA） 氨基乙酸 谷氨酸 天冬氨酸 NO,11,血-脑和血-神经屏障,保护神经系统免受某些神经毒物的毒性作用 血-脑屏障（blood-brain barrier, BBB） 血-神经屏障（blood-nerve barrier, BNB） 外周神经被两层结缔组织鞘膜，即神经束膜和神经外膜所覆
7、盖，并于神经内膜相互交织。BNB由神经内膜中的血管与神经外鞘的扁平细胞提供支持。它的作用不如BBB，因而背根神经节一般较CNS中的神经细胞对神经毒物更为敏感。,12,二、神经毒物,神经毒物 可泛指引起机体神经系统功能或结构损伤的外源性的物理、化学或生物因素。 外源性的化学物引起的神经毒性是损伤机体神经系统的主要因素，污染环境后会持续存在于我们的生产和生活环境中。,13,现有神经毒物分类,按理化性质、用途 金属类 溶剂类 气体类 农药类 药物 天然毒素,按毒作用靶器官 神经细胞毒物 神经髓鞘毒物 神经轴索毒物 神经递质毒物,14,金属类,重金属及其化合物：铅、汞、砷、镉。 非必需金属及其化合物：
8、铝、锑、锡、铊、镍、锂、钡、铍、铋、金。 必需金属及其化合物：铬、铜、铁、镁、锰、钴、钾、硒、锌。,15,溶剂类,脂肪族烃类：烷烃、烯烃、炔烃、汽油。 脂肪族环烃类：松节油、环丙烷、环丁烷、正己烷。 卤化物：四氯化碳、氯仿、氯丁二烯、三氯苯、氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、氯丹、氯苯、对-二氯苯、氯甲烷、1，2-二氯乙烷、多氯联苯、三碘甲烷。,16,溶剂类,醇类：乙醇、甲醇、1-丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、二乙二醇、丁醇、环己醇、二丙酮乙醇、2，5-己烷二醇。 酚类：甲酚、六氯酚。 其他：石油蒸馏物、甲醛、丙酮、甲基丁酮、丙烯酰胺、环氧化合物、烷基苯乙烯聚合物、乙酯、醋
9、酸丁酯、醋酸戊酯、甲基乙酯、苯胺、松油脂、三甲酚磷酸酯、1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡啶、兴奋性氨基酸、磷酸三邻甲苯酯。,17,气体类,一氧化碳、氢化氰、硫化氢、二硫化碳、燃烧产物、汽车尾气、氨、氮氧化物。,18,农药类,有机磷类、拟除虫菊酯、有机氯（开蓬、DDT）。,19,药物及天然毒素,鸦片、可卡因、巴比妥、地西洋、阿霉素、长春新碱、链霉素、奎宁。 蛇毒、蝎毒、蓖麻子蛋白。,20,按毒作用靶器官分类,神经细胞毒物：汞和汞化合物、锰、铝、谷氨酸、氰化物、铅、1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）。 神经髓鞘毒物：六氯酚、三甲基锡、铅、锑。 神经轴索毒物：正己烷、二硫
10、化碳、taxol、长春新碱、丙烯酰胺、氯丙烯、除虫菊酯。 神经递质毒物：尼古丁、有机磷化合物、氨基甲酸酯类杀虫剂、可卡因、兴奋性氨基酸、苯丙胺。,21,三、神经毒作用,神经毒性(neurotoxicity) 是指外源性的物理、化学或生物因素引起的生物体神经系统功能或结构损害的能力。 神经系统损伤类型： 器质性损害 功能性损害 行为性损害,22,（一）器质性损害,主要为结构改变，即神经毒物作用后神经组织的细胞、轴索、髓鞘及细胞内超微结构发生的病理改变 缺氧性损害：中枢神经系统对缺氧最为敏感，很多毒物可通过引起大脑缺氧而导致大脑器质性损伤 毒物特异性损害：中枢神经系统特异性损害、周围神经系统特异性
11、损害、中枢周围混合型损伤,23,1.缺氧性损害,eg： 吸入高浓度二氧化碳、氮气、甲烷等单纯性大脑缺氧。 一氧化碳、亚硝酸盐、苯的氨基和硝基化合物等亲血红蛋白毒物血红蛋白携氧能力损失。 氰化物、叠氮化物、二硝基苯酚、丙二腈细胞毒性缺氧，即供氧、供血充足但细胞能量代谢过程被阻断。 影响心脏骤停的毒物或急性中毒合并心力衰竭供血不足引起缺血性缺氧。,24,2.毒物特异性损害,eg： 铅中毒智力低下、铅中毒性脑病 汞及其有机化合物情绪不稳、易激动、思维混乱、震颤、弱视、听力丧失、共济失调、瘫痪 锰类似帕金森病和运动障碍 孕妇使用可卡因婴儿神经系统对外界刺激的反应和认知能力均有下降 孕妇大量饮酒其子代产
12、生颅面畸形和智力低下。 周围神经系统特异性损伤毒物有机磷、铅、等不同程度的感觉和运动功能障碍,25,（二）功能性损害,是在神经毒物引起神经细胞的结构和生化改变的基础上而引起感觉、运动功能紊乱 eg： 儿童铅中毒失明、耳聋 一氧化碳中毒小脑浦肯野细胞受损步态不稳,26,（三）行为性损害,是中枢神经系统的综合功能改变。 神经毒物可引起脑的各种精神活动能力改变，如抽象思维、记忆与学习、注意力等的改变。由于这些精神活动能力改变，从而出现各种精神障碍或行为缺陷 这些改变涉及大脑网状结构、基底核、边缘系统和大脑皮层等结构，由于这些结构受累，导致意识丧失、学习记忆下降、兴奋或抑制、情绪性格等改变,27,三、
13、神经毒性作用特点,选择性，神经毒性表现可随年龄的增长有所不同。 神经系统损伤常持续存在。 神经元受损后不能再生。 耐受性，有些神经细胞最初是过量存在的，因此对损伤具有一定的缓冲作用。 神经毒性反应呈渐进性发展，轻微的功能损伤也可能变得异常严重。 某些物质特别是各种药物在不同剂量下，神经系统可产生不同的反应。 化学物质的联合接触会产生相互作用。,28,四、神经毒性作用机制,神经递质与神经毒性 通道与神经毒性 受体信号转导与神经毒性 神经胶质细胞与神经毒性 细胞骨架与神经毒性,29,1.神经递质与神经毒性,神经递质释放依赖于许多生物化学和电化学活动的协调作用，不仅与突触前神经元的动作电位有关，还包
14、括钙动员和突触前神经末梢递质储存囊泡与质膜的融合、融合后囊泡中的神经递质被释放到突触间隙、与突触后膜上高度特异性受体结合将化学信息再转换成电信号或调控其他神经化学活动等一系列活动。,毒物可通过干扰递质合成酶活性或递质前体物质的利用影响神经递质合成；可通过影响囊泡中神经递质的储存或释放、影响神经递质灭活或清除（重摄取或递质分解酶）、干扰神经递质与受体作用或毒物本身直接与受体结合等作用影响神经系统正常功能。,30,神经递质与神经毒性,例： 有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂选择性抑制乙酰胆碱酯酶活性，从而抑制乙酰胆碱递质的灭活，造成突触间隙大量乙酰胆碱递质堆积，过度刺激突触后膜上的相应受体，使突触后神经元
15、正常活动受到影响，产生一系列中毒症状。 可卡因和它的同类物通过抑制多巴胺和其他单胺的突触重吸收提高突触间隙多巴胺递质浓度。 乙醇影响儿茶酚胺类递质释放、吸收和代谢，并刺激GABA受体活性。,31,2.通道与神经毒性,Na+通道 河豚毒素(tetrodotoxin, TTX)能阻断Na+通道电导的升高，破坏动作电位的生成。 拟除虫菊酯类杀虫剂和DDT引起神经元电压门控Na+通道关闭延迟，神经元反复持续去极化造成神经系统过度兴奋，表现为运动失调、惊厥抽搐、振颤、易激惹和手舞足蹈综合症等。 局部麻醉药普鲁卡因和可卡因对Na+通道和K+通道均有阻断作用。,32,通道与神经毒性,Ca2+通道 在神经和肌
16、肉活动中（包括神经递质和激素释放、动作电位的生成和兴奋性收缩偶联等）发挥着重要作用，因此是许多治疗药物、神经毒素和神经毒物的潜在作用靶部位。传统上将电压依赖性Ca2+通道分为四型，即T-型、L-型、N-型和P-型 杀虫剂胺菊酯阻断成神经细胞瘤细胞和窦房结细胞的T-型Ca2+通道。 铅是一种较强的N-型Ca2+通道非选择性阻断物。,33,3.受体信号转导与神经毒性,受体 可被看作是能与毒物发生高亲和性反应并产生特殊效应的大分子 毒物分子可模拟内源性配基，引起激动剂样作用。毒物分子可能结合于受体，但并不引起激活效应，而是阻断内源性配基的作用（即拮抗作用） 毒物可能对受体产生变构效应。如有些毒物不是结合于内源性配基的同一位点，而是结合于生物大分子的相邻部位，这种作用可引起构象变化而影响受体与神经递质的结合,34,3.受体信号转导与神经毒性,受体 可被看作是能与毒物发生高亲和性反应并产生特殊效应的大分子 毒物分子可模拟内源性配基，引起激动剂样作用。毒物分子可能结合于受体，但并不引起激活效应，而是阻断内源性配基的作用（即拮抗作用） 毒物可能对受体产
