《慢性乙肝的治疗策略和HBsAg的重要性加注课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《慢性乙肝的治疗策略和HBsAg的重要性加注课件（41页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、慢性乙肝的治疗策略和HBsAg作为临床标志的重要性,慢性乙肝(CHB)的自然病程取决于宿主免疫反应与病毒复制状态的相互作用,慢性乙肝 宿主与病毒,vs,CHB结局: 病毒, 肝细胞以及宿主免疫应答间的平衡,未感染的肝细胞,HBV感染 的肝细胞,炎症和 细胞死亡,抗病毒治疗 阻断再感染,临床肝炎,肝细胞再生,HBV产生,免疫应答,哪些人应该治疗?,持续出现下列指标的患者： HBV DNA 20,000 IU/mL (100,000 cps/mL) ALT 正常 肝活检证实进展性肝病,我们的有效治疗方案是什么?,CHB治疗目标的概念,维持应答 = 持续需要抗病毒药物 只控制病毒,持续应答 = 不需
2、要抗病毒药物 免疫控制,慢性乙肝疾病的控制: 缓解两种治疗方法之间的不同,治疗结束后 持续应答 低病毒血症 ALT 正常 免疫控制 无需抗病毒药物,治疗过程中 维持应答 低病毒血症 ALT 正常 需继续使用 抗病毒药物,干扰素为基础的治疗,HBV的免疫控制,成功的HBV治疗需要 抗病毒疗效阻止HBV复制 宿主免疫应答清除HBV 干扰素: 抗病毒和免疫调节 上调I型主要组织相容性抗原复合物(MHC-1)，Fc受体 使CTL细胞分化 提高宿主免疫应答，清除HBV,控制慢性乙肝-IFN对持续应答的作用,干扰素: 减少病毒复制，帮助宿主持久的免疫控制病毒感染 干扰素已显示长期益处： 降低肝硬化和肝细胞
3、癌的发生 提高生存率 增加HBsAg 清除率,IFN能引起停药后持久的应答,即使在停止IFN治疗后，HBeAg 和HBsAg血清转换仍继续增加,HBeAg血清转换后良好的长期结果,HBeAg 血清转换,疾病缓解 HBsAg消失/血清转换 预防肝细胞癌(HCC) 生存率增加,Hoofnagle Ann Intern Med 1981; Fattovich Hepatology 1986;Di Bisceglie Gastroenterology 1987;Niederau NEJM 1996; Chu Gastroenterology 2002; van Zonneveld Hepatology
4、 2004,HBeAg 消失,IFN治疗显著降低肝硬化的累积发生率,随访亚洲患者11年,IFN,累积发病率 (%),216,192,168,144,120,96,72,48,24,0,20,10,30,40,50,对照组中无血清转换者,216,192,168,144,120,96,72,48,24,0,20,10,30,40,50,IFN组中无血清转换者,IFN组中血清转换者,对照组中血清转换者,0,未治疗对照组,月,月,Lin et al. J Hepatol 2007,p=0.041,p=0.031 vs ,p=0.023 vs,HBsAg抗-HBs血清转换: 抗病毒治疗的最佳目标,HBs
5、Ag清除显著改善临床结果,如果HBsAg清除发生于 - 45岁以前 - 肝硬化发生之前 - 不存在HCV/HDV共同感染时,Chen YC, Gastro 2002;123:1084,IFN治疗后HBsAg清除率 短期随访,1. Brunetto et al. Hepatology 1989; 2. Saracco et al. Hepatology 1989,1. 应答: ALT正常，HBV DNA检测不到 (分子杂交) 2. 应答: IFN治疗结束后12个月内HBeAg消失,(P=0.01),IFN治疗后HBsAg清除情况 长期随访,1. Lampertico et al. Hepatol
6、ogy 2003; 2. van Zonneveld et al. Hepatology 2004,IFN治疗后HBsAg清除率随时间升高,(P=0.01),应答定义: 1 = ALT正常和HBV DNA检测不到 (PCR) 2 = 应答: IFN治疗结束后12个月内 HBeAg清除,对IFN治疗应答患者的HBsAg血清转换率升高,HBsAg转换的累积发生率(%),Korevaar et al. AASLD 2007,HBsAg 血清转换：SVR vs 未获得SVR 64% vs 17% (P0.0001) 中位随访时间 11 (420) 年,40%,18%,60%,30%,80%,8%,0,
7、10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,5年,10年,15年,未获得SVR,SVR,为什么IFN为基础的治疗比NAs治疗获得更高的HBsAg清除？,HBsAg清除需要对于HBV 感染的免疫控制 NAs治疗非常罕见获得 IFN 具有免疫调节和抗病毒的双重作用机制，可以有效清除感染的肝细胞，因此可以清除HBsAg和降低肝内的cccDNA水平。 HBsAg清除需要获得HBV DNA抑制, 但是单纯的HBVDNA抑制并不足够，还需要发挥机体免疫作用。,Colombatto et al. Antiviral Therapy 2006,血清HBsAg是衡量感染肝细胞数量的标志,血清H
8、BsAg水平与肝内cccDNA (感染细胞的标志物)水平相关,Chan et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;,聚乙二醇干扰素的治疗,治疗结束时,24周,患者 (%),814例患者中485例(60%)入选该研究 派罗欣治疗结束后超过1年HBeAg血清转换情况,Lau, Piratvisuth et al. SH-HK meeting 2008,43%,27%,32%,48%,36 周,48周,派罗欣治疗结束后HBeAg血清转换率继续升高,治疗结束后,派罗欣治疗结束后HBsAg清除率继续升高,HBsAg清除的患者 (%),治疗停止 后时间(年),派罗欣 +
9、/- LAM,LAM,3%,6%,8%,11%,2%,即使治疗结束很长时间，派罗欣仍能够提供持续的保护作用!,HBsAg清除率继续升高：针对所有随访患者的清除率,0%,0%,0%,所有基因型HBsAg清除情况,HBsAg清除的患者 (%),3%,6%,8%,11%,1,2,3,4,治疗结束后年,C,D,B,A,C/D,n=25,不同基因型 HBsAg清除情况,n=230 派罗欣 +/- LAM,派罗欣 对于所有HBV主要的基因型均有效,Marcellin et al. EASL 2008 oral,(HBV DNA 400 拷贝/mL 处方后6个月),治疗前至72周时 HBsAg水平的变化均值
10、 (IU/mL),所有患者n=381,派罗欣n=125,派罗欣 + LAM n=137,LAMn=121,应答者,无应答者,306,75,95,30,101,34,110,11,LAM治疗组无 HBsAg降低 即使在那些HBV DNA应 答的患者!,派罗欣而不是LAM会显著降低HBsAg水平,Brunetto et al. EASL 2008 Poster,重要的不是多强或多快抑制HBV DNA水平，而是我们通过什么方式获得！ 派罗欣为基础的治疗提供了最好的机会,不同的聚乙二醇干扰素疗效上有何不同？,派罗欣：真正的一周聚乙二醇干扰素,0,25,50,75,100,125,150,0,0.2,0
11、.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,小时,Twice one week?,Peginterferon alfa-2b,0,25,50,75,100,125,150,0,5,10,15,20,25,Peginterferon alfa-2a (Pegasys),小时,168,Truly once a week,0,10,20,30,40,50,聚乙二醇干扰素对比普通干扰素,PEG -2a 180ug,PEG -2b 80ug,12%,24%,11%,10%,IFN -2b 3MU,IFN -2a 4.5 MU,联合应答率*,患者 (%),P 0.05,P 0.05,联合
12、应答率*,1、Cooksley WGE et al. Journal of Viral Hepatitis, 2003, 10, 298305 2、Zhao H et al.Chin J Hepatol 2006:323-326,在亚洲乙肝患者中进行的临床研究结果（治疗24周） * HBeAg转阴，HBVDNA105, ALT正常,聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阳性乙肝的关键研究,1. Lau et al NEJM 2005; 2. Janssen et al Lancet 2005,聚乙二醇干扰素治疗HBeAg阴性乙肝的关键研究,1. Marcellin et al NEJM 2005,乙肝治
13、疗：适应证批准和指南推荐情况,批准情况: 聚乙二醇干扰素 -2a: 美国、欧盟、中国和大多数亚洲国家 聚乙二醇干扰素 -2b: 中国，土耳其 指南推荐: 2007年美国肝脏病学会指南: 普通干扰素, 聚乙二醇干扰素-2a, 恩替卡韦, 阿德福韦 2007年美国Keeff专家建议: 聚乙二醇干扰素 -2a,恩替卡韦, 阿德福韦 亚太肝病学会指南2008: 普通干扰素, 聚乙二醇干扰素 -2a, 恩替卡韦, 阿德福韦，拉米夫定和替比夫定,核苷(酸)类似物抗病毒治疗的主要目的,将HBV DNA水平抑制在 发病水平以下,治疗HBeAg阳性CHB患者1年后未检出HBV DNA的有效率,未检出 HBV D
14、NA (%),整理目前可得到的数据： 非来源于头对头研究 采用不同的DNA测定方法 未检出HBV DNA 300400 cp/mL,25%,36%,67%,21%,0,20,40,60,80,100,60%,ETV2,LdT3,LVD2,ADV5,10%,PEG-IFN2a4,PEG-IFN2b6,1. Heathcote J, et al. J AASLD 2007; 2. Chang TT, et al. NEJM 2006; 3. Lai CL, et al. Hepatol 2005; 42(S1):77; 4. Lau GKK, et al. NEJM 2005; 5. Marcel
15、lin P, et al. NEJM 2003; 6. Janssen HLA, et al. Lancet 2005,TDF1,74%,治疗HBeAg阳性CHB 1年后的HBeAg血清学转换率,患者 (%),12%,18%,21%,32%,0,5,10,15,20,25,30,35,ETV5,LdT3,LVD5,PEG-IFN2b2,ADV6,22%,PEG-IFN2a1,整理目前可得到的数据： 非来源于头对头研究,21%,TDF4,1. Lau GKK, et al. NEJM 2005; 2.Janssen HLA, et al. Lancet. 2005; 3. Lai CL, et al. Hepatol 2005; 42(S1):77; 4. Heathcote J, et al. J AASLD 2007, 5. Chang TT, et al. NEJM 2006. 6. Marcellin P, et al. NEJM 2003,29%,NAs需要持续治疗超过5年，以获得派罗欣短期治疗即能获得的HBeAg转换率,治疗年数,NAs 治疗过程中,Pegasys,治疗1年 随访1年,48,治疗结束后,104,78,52,26,0,HBeAg累积复发率%,70,60,50,40,30,20,10,0,
