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1、,卵巢恶性肿瘤 的规范化治疗 化疗部分,卵巢癌的化疗,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢上皮性癌的化疗,卵巢癌对化疗药物低中度敏感 化疗方案的变迁： 1970s前：烷化剂为主； 1970s:单药顺铂(Cisplatin) ； 1982:PAC方案奠定以铂类为主联合化疗地位； 19891990：PC方案心脏毒性低于PAC方案，疗效不变 PC方案作为卵巢癌化疗首选； 1990年初：紫杉醇问世； 19901996：GOG 111和OV 10发现: TP方案优于PC方案:追踪60m后 TP方案 进展危险率降低28% 死亡率降低34%，奠定了TP方案为首选的基础； 1996：紫杉醇周疗开始
2、用于临床；,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,自1997年后，新药陆续上市，如： 拓扑替康(topotecan, TPT) 泰索蒂(taxotere) 吉西他宾(Gemcitabin) 脂质体阿霉素(Pegylated liposomal doxorubicin, PLD) Vinorelbine(VNR) 乙二酸铂(Oxaliplatin, L-OHP) Titanocene (titanocene dichloride, TD)等； 1999：GOG 158证实紫杉醇与卡铂联合化疗的毒副作用轻于紫杉醇与顺铂联合，疗效无显著区别。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,早期卵
3、巢癌的化疗 卵巢上皮性癌的化疗 晚期卵巢癌的化疗,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,(一)早期卵巢癌的化疗 早期卵巢癌是指FIGO，期卵巢癌。 大量的临床资料表明，a期分化好的早期卵巢癌患者，90%以上可长期无瘤存活。 但是有高危因素的患者，30-40%有复发的危险，25-30%在首次手术后5年内死亡。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,与复发有关的高危因素包括: (1)包膜破裂; （5）透明细胞癌； (2)肿瘤表面生长; (6)腹腔冲洗液阳性; (3)低分化 (G3); (7)卵巢外转移。 (4)与周围组织粘连； 因此，目前将早期卵巢癌分为两大类， 一类为低度危险的早期卵
4、巢癌 (IA、B期，高、中度分化)， 另一类高度危险的早期卵巢癌:( 低分化的A、B、IC和期，透明细胞癌)。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,早期卵巢上皮性肿瘤是否都需化疗？,一些研究组对经过全面分期探查术后 的早期病人进行对比研究：,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢癌研究组和妇科肿瘤研究组 (OCSG and GOG protocol)7601号研究:将期低度危险卵巢癌81例随机分为两组：,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,OCSG和GOG另一项研究 (7602号) ：将高度危险期，期卵巢癌141例随机分为两组:,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年
5、6月,1.分期探查术可明确哪类病人需要化疗，哪类病人不需要化疗。 2.预后好的早期卵巢癌，经过全面分期探查术后，可不用辅助化疗。 3.高危患者，马法兰和P32治疗可获得相同的治疗效果，P32使用简单，毒性较少。 4.透明细胞癌患者预后差，40%的复发为透明细胞癌。,OSCG/GOG7601和7602研究结果提示:,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,在此基础上，GOG95将204例经过全面分期探查术，具有高危因素的早期卵巢癌分为两组:,尽管在生存率方面，两组并没有统计学的差异，但是PC组具有较好的疾病缓解期，而且使用方便，并发症少。 GOG推荐PC方案作为早期卵巢癌化疗的首选方案。,北
6、京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,除了GOG的研究外，欧洲很多肿瘤中心也对早期卵巢癌的化疗进行了研究。 其中较有影响的是意大利妇科肿瘤协作组的研究。共有278例早期卵巢癌患者进入该项研究，研究分两部分进行。 第一部分,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,第二部分,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,根据上述的研究结果，可对早期卵巢癌的化疗小结如下： 全面分期探查术是早期卵巢癌首选的基本治疗，以此来确定哪些患者需要化疗，哪些患者不需要化疗。 尽管放疗，32P腹腔灌注，烷化剂等均可用于术后化疗，但以铂类为主的联合化疗是首选的辅助治疗。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年
7、6月,目前GOG对早期有高危因素的卵巢癌采用TC方案3程，随后再分为化疗组和对照组，化疗组：紫杉醇40/，每周一次，共26周。 对于大多数早期患者建议TC 36程，对于年龄大的老年病人建议单药紫杉醇或卡铂。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,(二)晚期卵巢癌的化疗,近30年卵巢癌化疗经历三个里程碑： 70年代烷化剂 80年代顺铂类药物 90年代紫杉醇,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,卵巢癌的一线治疗: 国内： 紫杉醇铂类 顺铂+环磷酰胺(PC) 顺铂+阿霉素+环磷酰胺 (PAC) 国外： 紫杉醇+顺铂 紫杉醇+卡铂 紫杉醇每周疗法为主,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008
8、年6月,GOG111研究结果: 紫杉醇/DDP与DDP/CTX 比较， 复发率 28, 死亡率 34。 欧洲OV-10研究结果:紫杉醇/DDP复发率34。 故：紫杉醇/DDP 联合推荐为卵巢癌首选一线化疗方案。 但紫杉醇/DDP方案比顺铂/CTX毒性大： 主要为肾毒性，神经毒性，肌肉和关节疼痛。 GOG又进行紫杉醇/卡铂与紫杉醇/DDP疗效及毒性作用研究，并同时将紫杉醇分为3和24滴注两组。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,结论: 卡铂/紫杉醇与顺铂/紫杉醇具有相同疗效 紫杉醇3h滴注与24h滴注具有相同效果 卡铂/紫杉醇优于顺铂/紫杉醇 易于给药,毒副作用轻,病人易接受 注：卡铂
9、骨髓抑制的问题值得关注。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,常用的标准化疗方案,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,PC方案,* 一次为一疗程，间隔21天。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,紫杉醇顺铂化疗（TP),用药顺序：先用紫杉醇，然后再用顺铂 21天重复一程,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,紫杉醇卡铂化疗,(要先用紫杉醇，然后再用卡铂；21天重复一程 ),北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,紫杉醇+顺铂每周疗法,6周为1疗程，休息1周再开始化疗。即第6周化疗后2周又开始新疗程化疗,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,紫杉醇+卡铂每
10、周疗法,6周为1个疗程，完成后休息1周再开始化疗。即第6周化疗后2周又 开始新疗程化疗,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,（GOG 182/SWOG 182/ICONS)国际性研究 标准TC方案与TC方案中再加健泽、和美新、脂质体阿霉素中任何一种药物与标准化疗TC方案进行比较，没有延长生存期。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,对于晚期卵巢上皮性癌，铂类联合紫杉醇为首选方案，对于经济困难者，传统的铂类CTX化疗效果也是肯定的 肿瘤细胞减灭术后盆腹腔残留散在粟粒状肿瘤可予以腹腔化疗 静脉化疗紫杉醇的剂量175 /，卡铂AUC56 (或300/) 对于不能耐受联合化疗的患者，可
11、静脉给予单药：卡铂AUC56(或300/)或紫杉醇175 /，每三周一次，共68次 对于紫杉醇和铂类过敏者可予以脱敏治疗，或者用其他药物，如多西紫杉醇、拓朴替康、VP16、脂质体阿霉素,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,腹腔化疗(intraperitonel chemotherapy,IPC),理论上说，腹腔化疗是卵巢癌最为理想的化疗途径。 主要优点有: 肿瘤局部药物浓度明显增高; 增加药物与肿瘤接触和渗透; 血液中浓度低，减少化疗毒副作用； 利用血浆和腹腔中药物浓度差, 加大药物剂量； 可经门静脉吸收，治疗肝转移 常用方案： 以顺铂、阿霉素、阿糖胞苷和 5-FU、米托恩醌为基础联合
12、用药 有效率为40-70%。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,腹腔化疗后腹腔/血浆药物浓度比,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,腹腔化疗的适应症： 盆腹腔表面有广泛种植 全身化疗失败，耐药或复发病人 控制恶性腹水生长 第二次探查阳性者,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,主要禁忌证 腹腔严重粘连， 全腹放疗史， 病变己超过腹腔范围。 主要并发症 感染、化学性腹膜炎、肠穿孔、 肠粘连、肠梗阻、盆腔感染,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,腹腔静脉联合化疗(PAFBC),Zilberberg报导：31例晚期患者,4年存活率81.6，无瘤生存率60+。(1990
13、),北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,RCTs对晚期卵巢癌腹腔化疗评估,GOG/SWOG 546例III期卵巢癌满意CRS,化疗生存时间,P=0.02 用法：每3周1个疗程，共6个疗程,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,TP方案腹腔化疗 药物剂量用药时间 紫杉醇135/第一天ip 顺铂50100/第二天ip 紫杉醇60/第八天ip 三周为一疗程，共36疗程 GOG对比该方案与TC静脉化疗: 中位无瘤生存率为23.8个月和18.3个月(p=0.05) 中位总生存率为65.6个月和49.7个月(p=0.03),北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,GOG/SWOG/ECO
14、G 462例满意CRS III期卵巢癌,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,腹腔化疗药物的选择,分子量较大的药物 药物与肿瘤接触能直接杀伤肿瘤 刺激性小 水溶性 药物能通过血浆清除,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,腹腔化疗给药方式的改进,常用投药方式: 单次细针穿刺： 简便、安全，可反复进行使用最多 并发症显著少于长期导管法 导管给药：以往放置两根塑料导管 改用腹膜透析管 近年使用 Port-A导管植入 腹腔化疗显示出它特有的临床价值,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,新辅助化疗（先期化疗）,定义：明确卵巢癌诊断后，在CRS前选择相应有效的化疗方案，化疗数个疗程，
15、再手术，期望通过有限疗程化疗，有效减少肿瘤负荷量，提高手术彻底性，改善生存率。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,进行先期化疗通常每34w 行1次，一般12个疗程 最好不超过3个疗程，更多的化疗会诱导肿瘤耐药 先期化疗价值: 明显改善CRS手术质量 使不可切除的肿瘤能够切除 使手术变得相对容易减少术中出血，有利患者恢复。 改善预后，很多资料证实能改善近期疗效，其远期生存率目前仍有争议。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,什么情况下选择先期化疗,Vergote（1998）绝对指征： FIGO分期期 肝门、肠系膜动脉上有多处g转移灶，估计无法理想减灭 相对指征： 无法计数的腹腔
16、内病灶 腹腔内病灶总量在1000g以上 横膈有10g的转移灶 大量腹水5000ml 患者一般情况差，WHO评分为或 符合上述条或条以上选择腹腔化疗,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,PUMC主要选择对象：,经腹腔镜诊断，病理证实为卵巢癌 盆腹腔脏器表面广泛种植 恶性腹水 患者一般情况差或有严重内科疾病，在短期内不能控制 肿瘤固定，广泛，估计手术困难或不能达到满意减灭 化疗方案：TP 、TC、PC、PAF-BC方案等。,北京协和医院妇产科 黄惠芳 2008年6月,巩固治疗,巩固治疗或称维持治疗：是指对于晚期卵巢癌患者在经过初次CRS术后和规范的化疗达到临床完全缓解后再进行的化疗、放疗、放射性核素治疗或生物治疗。 但是长期以来，对于巩固治疗一直存在争议。 277例CR随机入组（2002年ASCO,GOG 178） 222例可评价疗效,P=0.0023,北京协和医院妇产科 黄
