《模块七制剂有效性评价 专题三 生物利用度和生物等效性试验课件》由会员分享,可在线阅读,更多相关《模块七制剂有效性评价 专题三 生物利用度和生物等效性试验课件(75页珍藏版)》请在金锄头文库上搜索。
1、1,2,模块七制剂有效性评价,3,专题一 药物制剂的溶出释放试验,专题二 药物制剂的吸收试验,专题三 生物利用度和生物等效性试验,模块七制剂有效性评价,4,掌握生物利用度、生物等效性的概念、试验目的和原则。 掌握常用药动学参数的意义及其对制剂有效性评价的应用。 知道隔室模型的判断;学会AUC的计算;学会生物利用度和生物等效性试验的方法。 学会生物利用度的计算和生物等效性试验的数据分析。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,教学目标,5,专题三 生物利用度和生物等效性试验,10名健康受试者交叉服用某药2g(溶液剂和片剂,交叉试验时至少间隔一周),服药前采用空白血作对照,每隔一定时间采血,测定血药
2、浓度(g/ml),【典型案例】,【问题研讨】试计算该片剂的生物利用度。案例中制剂的生物利用度是如何测定的?如何进行有效性评价?,6,专题三 生物利用度和生物等效性试验,生物利用度:制剂中的药物被吸收进入血液的速率和程度,客观评价制剂内在质量的重要指标。 生物利用的程度(EBA)即吸收程度:与标准参比制剂相比,试验制剂中被吸收药物总量的相对比值。,绝对生物利用度:用静脉注射剂为参比制剂。 相对生物利用度:用吸收较好的剂型或制剂为参比制剂,通常用药物的水溶液或溶液剂或同类型产品公认为优质厂家的制剂。,一、试验目的,7,专题三 生物利用度和生物等效性试验,生物利用的速度(RBA):,一、试验目的,吸
3、收量相同的三种制剂的药时曲线图,C:峰浓度低于最小有效血药浓度,不产生疗效;A:峰浓度高于最小中毒浓度,出现毒性反应;B:保持有效浓度时间较长,且不致引起毒性。,与标准参比制剂相比,试验制剂中药物被吸收速度的相对比值。,8,药物动力学亦称药动学,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,应用动力学原理与数学模型,定量地描述药物通过各种途径(如静脉注射、口服给药等)进入体内的吸收、分布、代谢和排泄,即药物体内过程的量时变化动态规律的一门科学。,9,例 某男性患者体重65kg,静脉注射氨苄青霉素600mg,测得血药浓度mg/L值如下:,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,10
4、,例2 某药1g静脉注射后测得0.165、0.5、1.0、1.5、3.0、5.0、7.5、10.0 h后血药浓度分别为65.03、28.69、10.04、4.93、2.29、1.36、0.71和0.38 g/ml 。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,11,药动学模型:定量研究药物体内ADME的经时变化,用数学方法模拟建立的数学模型。 在某些情况下,无法进行血药浓度测定,可用急性药理作用作为药物动力学研究的指标。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,隔室模型 非线性药动学模型 生理药动学模型 统计矩模型等 经典常用的是隔(房)室模型,12,如药物进入体内后立即分布
5、及有关部位,瞬间完成分布,这时从药动学观点来看,整个机体是一个各部位间药物转运处于动态平衡的“均一体”,即可以把整个机体看成一个“隔室”,称为一(单)室模型;,专题三 生物利用度和生物等效性试验,隔室模型,13,如药物进入体内后立即布及机体的某些部位(如心、肝、肾等血流丰富组织),而较难进入另一些部位(如脂肪、骨骼等血流匮乏的组织), 药物完成向这些部位的分布,需要一段不容忽视的时间。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,隔室模型,周边室,中央室,若第二个隔室药物分布速度仍有区别,则可划分出第三个隔室等,14,消除器官主要为肝、肾等,所以药物主要从中央室消除。隔室是组成模型的基本单位,只要体内
6、某些部位转运性质相似,即可归在同一隔室内,不受解剖位置和生理功能的限制。,隔室数的判断:半对数作图、最小残差平方和SUM、拟合度r2、AIC最小值、F检验等。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,隔室模型,15,(一)模型参数,1.速度参数 吸收速度常数ka,室间转运速度常数kmn,代谢速度常数km,排泄速度常数ke,消除速度常数ku或K等,速度常数越大,过程进行越快。 大多数药物的速度常数为一级,单位为时间-1。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,消除速度常数K:单位时间内药物从体内总消除的分数,包括肾排泄、胆道排泄、肝代谢以及其他途径消除的分数。,16,2.生物半衰期(ha
7、lf-life time,t1/2),为体内药量消除一半所需要的时间。 与消除速度常数一样可以衡量药物消除的快慢。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,(一)模型参数,一室模型静注时,体内血药浓度的变化表现为消除,所以血药浓度下降一半所需要的时间即为生物半衰期。,17,一级速度过程, t1/2=0.693/K,与药物浓度或剂量无关,单位为时间; 零级速率过程 t1/2=C0/2K0 (C0药物初浓度),单位为浓度/时间。t1/2与药物初浓成正比,称为剂量依赖性。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,2.生物半衰期(t1/2),通过变更初浓度或改变剂量,测定t1/2辨
8、别零级或一级速率,t1/2除与本身结构性质有关外,还与机体消除器官的功能有关。 肾功能、肝功能低下的患者, t1/2延长,表示药物在体内消除慢,滞留时间长。,18,3.表观分布容积(Vd),Vd Xt/Ct, IV:Vd X0/C0 X0:静脉注射给药剂量 C0:血药初始浓度 Xt:体内药量,不是血中药量 Ct:血药浓度,不是机体浓度。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,(一)模型参数,药物在体内达到动态平衡后,体内药量与全血或血浆中药物浓度相联系的比值,反映药物的分布能力,不是指机体真实容积,没有直接的生理意义,所以是表观的。,19,以体重60kg正常人为例:,药物不向组织分
9、布,Vd =2.5L(血浆容量); 药物向组织液均匀分布,Vd =36L(体液总容量); 药物向组织中、低程度分布,2.5LVd36L; 药物向组织高度分布,Vd36L,这时血药浓度很低,Vd可大于36L。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,3.表观分布容积(Vd),二、试验原理,20,4.清除率,清除率Cl :整个机体或机体内某些消除器官、组织在单位时间内消除掉相当于多少体积的流经血液中的药物。 Cl=KVd,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,(一)模型参数,清除率单位:体积/时间。综合了速度与容积两个参数,又具有明确的生理意义。,肾清除率(Clr):单位时间内从肾中排泄掉
10、的所有药物相当于占据血液的体积数。 Clr= keVd,21,单室模型静脉推注给药,单室模型静脉推注给药,可建立如下模式: X0为静注剂量,X为t时间体内药量,K为消除速度常数。 静脉推注给药的体内过程只有消除,如消除按一级速度过程进行,即药物消除速度与体内药量的一次方成正比,故称为线性模型。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,22,C=Coe-Kt lnC =Kt+lnCo 或lgC =Kt/2.303+lgCo 静注一室模型的药时曲线,在半对数坐标纸上为一直线,即血药浓度的对数与时间呈线性。,单室模型静脉推注给药,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,23,静注
11、一室模型药动学参数的计算步骤: (1)静注后按时取系列血样,分别测定血药浓度; (2)将血药浓度的对数与时间进行线性回归,如呈线性,即符合一室模型; (3)从直线斜率、截距,求K、Vd等动力学参数; (4)将计算所得有关参数代入动力学公式计算理论值,比较理论值与实测值是否吻合。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,24,静滴开始的一段时间内,血药浓度急剧上升,随着t增大,血药浓度达到稳态血药浓度Css。 当t时,e -kt0,CCss, Css=ko/(KVd ) 可见,Css与ko成正比,与K成反比。 临床上要获得理想的稳态血浓,须控制滴速,即控制给药剂量和滴注时间。,C( k
12、0/KVd)(1ekt),单室模型静脉滴注给药,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,25,静滴停止后血药浓度的变化,静滴达到稳态时停止滴注: C ( k0/KVd) e-kt/ t/为滴注结束后的时间,k0/KVd即Css。 当静滴未达到稳态水平时停止滴注,若滴注时间为T: C ( k0/KVd)(1e-kT)e-kt/,二种停药方式停药后的血药浓度对数与时间作图,均是直线且斜率相同,即两条直线平行,从直线的斜率可求出K。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,26,C= (eKtekat) 或 C=A(eKtekat) A=,血药浓度经时变化为二项指数函数,分别代表消除相和吸收相
13、。,单室模型单剂量血管外给药,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,27,一级吸收模型常用参数,峰时tmax和峰值Cmax 血药浓度极大值,称峰浓度Cmax 到达峰值的时间称为峰时(达峰时间)tmax或Tmax 在峰左侧为吸收相; 在峰右侧为消除相。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,28,吸收快(即ka大),tmax值小而Cmax值大,作用强而迅速; 吸收慢(即ka小),tmax值大而Cmax值小,作用缓慢微弱。 达峰时间和血药峰值,分别表示药物在体内吸收速度和吸收程度及作用强度。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,Cmax =(FX0/Vd)e
14、-Ktmax,由ka、K决定,与剂量无关,ka值越大,达峰时间越短;,取决于tmax、K、Vd与吸收总量FXo。,一级吸收模型常用参数,29,AUC:药时曲线与坐标轴之间所围成的面积,简称药时曲线下面积。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,一级吸收模型常用参数,表示0到或由0到t时吸收的总药量或一段时间内的吸收药量,即代表药物在体内的吸收程度,将一室血管外给药的药时方程作定积分: AUC0= FX0/ ( KVd) 静注给药时,F=1,即:AUCiv=Co/K。,30,血药浓度初期迅速下降,主要是中央室向外周室的动态分布,称分布相或快配置相,然后进入下降缓慢的消除相或慢配置相。
15、 基本公式为二项系数函数,分别代表药时曲线的分布相和消除相。,C=Ae-t+Be-t,二室模型静脉推注给药,A、B、称为混杂参数。因 ,又称快配置速度常数,为慢配置速度常数。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,31,通常,给药后经充分时间,当t,Ae-t0,而Be-t仍保持一定数值,这时: C=Be -t 两边取对数,得: lgC =lgB t/2.303,C=Ae-t+Be-t,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二室模型静脉推注给药,32,二室模型血管外给药,药物以一级吸收过程(一般口服或肌注)进入机体,按二室模型分布,血药浓度经时方程为三项衰减指数函数,分别代表药-时曲线
16、的吸收相、分布相及消除相。,C=Lekat+Met+Net 其中,L=(M+N),专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,33,残数法:药物须是一级输入(许多普通制剂口服、肌肉注射等的吸收)过程。 Wagner-Nelson法(简称W-N法):求算一室血管外给药ka的经典方法,一级、零级输入(如缓释、控释制剂、经皮给药系统)均适用。也称待吸收分数法。,Fa:药物吸收累积百分率,专题三 生物利用度和生物等效性试验,吸收速度常数ka的计算,34,Loo-Reigelman法:求二室模型的吸收速度常数ka的经典方法。 式中k10、Vc需从静注数据中求出,Xp为周边室药量,AUC0与Xp /Vc由口服给药的血药浓度时间数据求得。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,吸收速度常数ka的计算,35,多剂量给药,在给药间隔相等的时间内给予相同的剂量X0。,专题三 生物利用度和生物等效性试验,二、试验原理,36,一室多剂量静注给药: Cn为第n次静注后的血药浓度,t为第n次静注后所经历的时间(0t)。,专题三 生物利用度