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1、.,Meta分析在临床研究中的应用,.,临床医生注重实际，病人如何诊疗，介绍的疗法病人是否有益，可惜有时刊出的报告意见分岐，令人困惑，如链激酶治疗心肌梗死，当文献累计报告了8篇时，意见不一。3份研究说链激酶治疗心肌梗死有效，统计学上有显著意义，2份研究也说有利，但没有统计显著性，还有3份研究说其效果不及对照药，统计学也无显著意义。如何从说法不一定研究中获得较可靠的统一的结论，这是医学研究中的问题。Meta分析就是为解决这类问题而建立的一种分析分法。,.,一.概念 是对具有相同研究目的和手段且相互独立的多个研究结果进行定量的系统评价的一种研究方法，是系统评价的主要技术之一。,.,1976年，英国
2、教育心理学专家Glass首次将这类合并统计量的文献综合研究方法称为Meta分析。 20世纪80年代中期，Meta分析被逐步引入到临床随机对照试验以及流行病学研究中。,.,二.目的 1.增加统计学检验效能： 很多时候单个研究结果没有统计学意义并不等于没有差别或没有关系，可能是样本量偏小，检验效能偏低所致。,.,2.定量估计研究效应的平均水平 当多个同类研究的结果在程度和方向上不完全一致时，通过Meta分析可以得到研究效应的平均水平，对有争议甚至相互矛盾的研究结果得出一个较为明确的结论，且效应的估计更加精确。,.,3.评价研究结果的不一致性 通过Meta分析可以发现单个研究中存在的不确定性，考察研
3、究间异质性的来源，估计可能存在的各种偏倚。,.,4.寻找新的假说和研究思路： 通过Meta分析可以探讨单个研究中未阐明的某些问题或多个研究中存在的争议的问题，发现过去研究中存在的不足之处，提出新的研究课题和研究方向。,.,5.通过亚组分析得出一些新结论 将纳入Meta分析的多个同类研究按一定的协变量分组后作亚组分析，探讨Meta分析结果与这些协变量之间的关系，可能会得出一些新结论。,.,三.步骤 （一）提出问题，制定研究计划 这些问题一般来自临床研究或流行病学研究中不确定或有争议的问题。,.,研究计划书包括： 目的 研究现状和研究意义等背景材料 文献检索的途径和方法 文献纳入和剔除的标准， 数
4、据收集方法及统计分析步骤， 文献质量的评价及敏感性分析等。,.,（二）检索资料： 1.数据资料的类型： （1）I类数据：公开发表的文献或报告中方法学与结果部分的数据。包括统计描述与假设检验的数据、干预措施、研究对象的纳入标准及抽样原则、试验设计方案、随机分配过程、失访记录及处理方式，测量单位，混杂与偏奇的控制等。 （2）.II类数据：公开发表文献或报告中的表格信息。,.,（3）.III类数据：图形信息，主要结果的图形表达非常有用，可以做到直观明了；（4）.IV类数据：工作报告和上报资料。 2.资料的检索策略： （1）先进行预检索，大致确定检索范围，根据预检索的结果修改检查策略,.,。（2）检索
5、时可进行必要的限定，如研究对象、语种出版年限、出版类型等。 （3）保证较高的查全率 （4）计算机检索与手工检索相结合，并重视所得文献的参考文献。 （5）要注意通过其他渠道收集通过常规方法难以检索到的文献。,.,3.常用的医学数据库： （1）Medline数据库：是美国国立医学图书馆建立的文献库，是检索国外医学文献首选工具 （2）中国生物医学文献数据库（CBMdisc）是检索中国国内文献的首选工具。,.,（3）Cochrane图书馆： 是cochrane协作网出版的电子出版物，包括系统评价全文库，临床试验中心登记库等。 （4）EMBbase数据库： 重点收集了药物和药学文献。,.,（三）拟定纳入
6、标准和排除标准： 应综合考虑研究对象、 研究设计类型、 干预或治疗措施、 随访时间、 研究结局、 研究开展的时间或文献发表的年份、语种等因素。,.,如考虑研究对象时，患者的疾病类型、年龄、性别、种族，病情严重程度等； 考虑研究类型时，是描述性研究还是分析性研究等。,.,(四）纳入研究的质量评价： 表：18-1.临床研究真实性评价表 I.研究结果正确吗？ (1)研究对象是否随机分配到治疗组和对照组？ (2)进入试验的患者对结论都有贡献吗？ 1)随访完成情况？ 2)不依从者仍在原来的组中被分析吗？ (3)使用盲法了吗？ (4）试验开始时间可比吗？ (5)除了干预方法，对各组的处理相同吗？,.,2结
7、果是多少？ (1)疗效是多少？根据资料性质计算疗效大小。 计数资料 设对照组的率为X，治疗组的率为Y 则绝对危险的减少量为X-Y 相对危险的减少值为（X-Y）/X100% 计量资料 设对照组试验前后某指标的改变量X2-X1,.,则绝对改变量为（Y2-Y1）-（X2-X1） (2).疗效的精确度是多少？ 参考假设检验的P值大小或95%可信限 3.这个结果对治疗我的患者有帮助吗？ (1)结果可以用于我的患者吗？（参照入选和排除标准） (2)所有重要的临床结局均被考虑了 （3） 治疗收益与潜在的危险和费用的比较。,.,（五）提取纳入文献的数据信息： 一般可以设计表格，记录从每个符合纳入要求的文献中摘
8、录用于Meta分析的信息，包括基本信息、研究特征、结果测量等到内容。,.,（六）资料的统计学处理 1.制定统计分析方案 2.选择适当的效应量指标： 如临床试验中，试验组和对照组有效率之差，均数之差或其标准化值， 病例对照研究中的OR值， 队列研究的RR值， 有用假设检验的P值或检验统计量值作为效应量的。,.,3.纳入研究的异质性检验 目的是检验各个独立性研究的结果是否具有一致性。 如纳入Meta分析的各研究结果是同质的可以采用固定效应模型计算合并后的综合效应， 当各研究结果存在异质性时，可采用随机效应模型进行分析。,.,4.模型选择及统计分析 根据异质性检验的结果，选择固定效应模型或随机效应模
9、型，计算效应合并值的点估计及其区间估计。,.,（七）敏感性分析 用于评价Meta分析的真实性，如通过选择不同模型或排除某项研究，以考虑Meta分析结论的稳定性。 （八）形成研究报告,.,1.背景 简述目前同类研究的现况及其一些争议。 2.目的 简述本次研究的主要目的及其意义。 3.检索策略 说明检索了哪些数据库，什么时间段，获取全文的方式等。 4.选择标准 交代入选研究的标准，包括研究类型、研究对象、随访方法等。,.,5.资料收集和分析 是一个还是多个评价员收集和评价资料？ 提取了哪些资料？ 研究质量的评价采用何种方法， Meta分析采用的是何种方法等。,.,6.主要结果 包括最后入选分析的文
10、章数量， 研究资料的性质， 分组、治疗或干预措施情况， 或者是疾病的危险因素情况, 经过异质性检验，所采用的分析模型及其具体结果等。,.,7.评价者结论 对整个Meta分析的结果进行总结性的评价，是否对临床医疗实践提供参考以及对此领域的研究提出相应的建议或期望。,.,四、Meta分析的统计分析过程 （一）效应量的确定,.,1.分类资料的效应量 病例对照研究的效应量OR 随访研究的效应量RR和AR 2.定量资料的标准化均数之差：一般效应量为试验组与对照组的均数之差或均数之差的标准化值（SMD）表示。 均数标准化差值（SMD）的公式：,.,di=,di=,.,其中X1i为治疗组的治疗前后差值 X2
11、i为对照组的治疗前后差值 SCi表示合并标准差： SMD的方差为： SMD的 95%CL:,.,3.其他效应量： 如果纳入Meta分析的原始研究没有直接给出结局变量，仅报告了假设检验的统计量或P值的大小，此时可以将这些统计量转化为效应尺度。,.,例如，连续性资料给出了Z统计量，可将Z统计量转化为效应尺度。 如果研究只报告了检验的P值，也可以参照相应的公式将P值进行合并。,.,4.效应量的描述 对纳入分析文献的主要效应量可借助于图形加以描述，最常使用的是森林图（forestplot）。森林图是由多个原始文献的效应量及其95%可信区间绘制而成，纵坐标为效应尺度，横坐标为原始文献的编号，按照一定的顺
12、序，将各研究的效应量及其95%可信区间绘制到图上。 森林图可用于描述每个原始研究的效应量分布及其特征，同时展示研究间结果的差异情况。目前Meta分析软件Revman4.2的分析结果中，能直接给出森林图。,.,森林图有两种画法， 其一是以效应尺度为横坐标，以文献编号为纵坐标，文献一般以发表的年份编号；其二是以文献编号为横坐标，以效应尺度为纵坐标。后者更像森林，但前者更方便编辑，较为常用。,.,例如，某人对非小细胞肺癌全切除术后含铂辅助治疗效果进行了Meta分析，共收集9个符合标准的随机对照试验，则可将9个试验的效应量用森林图进行描述，如图181。,.,（二）异质性检验 异质性检验（heterog
13、eneity test） 该检验的基本思想是假设研究资料间效应量的一致，所有研究都来自于同一个总体，那么实际效应量间的差异可认为是由抽样误差造成；但若效应间的差异过大，即这些变异不仅仅是抽样引起的，纳入Meta分析的各个独立研究可能来自不同的总体，而总体效应量间存在差异，由应考虑研究间的异质性,.,异质性检验常用加权法Q检验或Peto法Q检验。 现介绍加权法Q检验的基本步骤，假设纳入的研究性k个（i=1,2，k）,.,建立检验假设，确定检验水准 H0：各纳入研究的效应指标相等，即1=2=k； H1：各纳入研究的效应指标不等或不全相等。 检验水准为a，根据需要可定为0.05,.,计算检验统计量Q
14、值 式中Wi为第i个研究的权重值，可用其方差的倒数作为权重；Ti为i个研究的效应量，T为所有研究的平均效应量：且Q,.,服从于自由度为k=1的X2分布。 需要注意的是，不同的研究，权重wi的计算法略有不同。可以直接把第i个研究的样本含量Ni作为权重，即wi=Ni； 也可以取wi=n1in2i/(n1i+n2i)作为权重； 还可以用表示各研究可靠性的评分作为权重。 另外如果以试验组与对照组的均数之差作为效应量时，权重wi的估计可以为wi=2Ni/（8+d2i）,其中Ni=n1i+n2i。,.,3.确定P值，作出推断结论。 若QX2a,k-1,Pa,则拒绝H0，接受H1，可以认为各研究的效应指标不
15、相同，即各研究之间存在异质性，这些研究来自2个或多个不同的总体； 若Qa,则不拒绝H0,尚不能认为各研究的效应指标不同，即可以认为各研究之间是同质的，这些研究来自于同一个总体。,.,例18.1某学者欲研究急性心肌梗死患者心肺复苏后溶栓治疗效果情况，收集了5个随机对照试验结果，如表18-5。,.,表18-5 5个随机对照试验研究的结果 计算Q检验统计量，具体过程见18-6。,.,OR=20X268/13X272=1.52 表18-6权重法Q检验统计量计算过程（以OR值为例） Q=4.02，自由度v=5-1=4,P0.05，异质性检验无统计学意义，说明研究间效应量满足同质性。,.,（三）合并效应量
16、的假设检验 合并效应量实际上是多个研究效应量的加权平均值，一般可分为两步进行估计: 首先逐一计算每个研究的效应量及其95%可信区间； 然后根据资料类型与异质性检验结果，选择合适的统计分析模型，估计合并效应量，必要时可作假设检验。,.,资料分析满足同质性时，可选用固定效应模型（fixed effect model）； 当资料不满足同质性时，则选用随机效应模型（random effect model）估计合并效应量。,.,1.计数资料 常见的是四格表资料，主要来源于临床试验（如RCT）、病例对照研究和队列研究。 效应量的合并常使用Peto法，也称为改进的Mantel-Haenszel法，适用于效应变量是比值比的资料，其分析步骤如下。,.,(1)整理资料：假如Meta分析中共有k个研究，则每一个研究就对应于一个四格表资料，整理如表。 (2)计算第i个研究（层）中的效应量比值比ORi:,.,(3)计算异质性检验的统计量Q： 当H0成立时，统计量Q服从自由度为k
