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1、发布日期 20070420 栏目 化药药物评价 临床安全性和有效性评价 标题 FDA口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑介绍 作者 陈俊春 部门 正文内容 审评四部审评七室 陈俊春 审校I. 前言本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA ）、简化新药申请（ANDA） 及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度（ BA）和生物等效性（BE）研究内容的申办者和/或申请者提供建议。本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满足第 320 部分（21 CFR 320）所规定的对 BA 和 BE 的要求。该指导原则也适合于可用全身暴露测量指标来确证 BA 和 BE
2、 的非口服给药制剂（如：经皮给药系统和某些直肠给药或鼻腔给药的制剂）。我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报 NDA而在 IND 期间进行的 BA 和 BE 研究，以及为申报 ANDA 而进行的 BE 研究和为在 NDA 和 ANDA 批准后的某些变更而进行 BE 研究。本指导原则对 2000 年 10 月份的指导原则进行了修订。我们在下述几个方面做了修订：(1) 研究设计和溶出方法的进展；(2) BA 测量指标的比较；(3) 有比例关系的定义；(4) 免做生物等效性研究的条件。本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题。我们相信这些修订给进行口服制剂 BA 和 BE 研究的申办者提供了
3、明确的指导意见。 FDA 的指导原则文件，包括本指导原则，都不是法律的强制要求。相反，这些指导原则代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。FDA 指导原则中所用的单词“应该”的意思是提议或建议，而不是必须要求。II. 背景A. 总论测定一个产品的 BA 和/或确定其 BE 的研究是支持 IND、NDA、ANDA 及其补充申请的重要内容。作为口服制剂 IND和 NDA 的一部分，BA 研究的重点是测定一种药物从口服制剂中释放并进入作用部位的过程。BA 数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估计。BA 一般可以通过测定一定时间内药物和/或其代谢产物在
4、血液循环中的浓度，得到其全身暴露情况，由此确证 BA。IND 期间在临床试验过程中测定的药物全身暴露情况可以作为随后 BE 研究的基准。确定两种产品之间 BE 的研究对于 NDA 和 ANDA 申报中新产品批准前发生某些变更，以及对 NDA 和 ANDA 批准后的某些变更非常重要。BE 研究中，申请者对一种受试制剂和一种参比制剂（RLD）的全身暴露情况进行比较。如果两种口服制剂生物等效，那么受试制剂中的药物活性成分的吸收速度和程度必须与参比制剂相同(参见 21 CFR 320.1(e)和320.23(b)。BA 和 BE 研究都是法规要求的，具体取决于药物申请的类型。根据 314.94 条，要
5、求提供 BE 信息以保证药学等效的受试制剂和参比制剂在治疗方面等效。关于 BA 和 BE 的法规要求在第 320 部分，该部分包括两个部分，A 部分是总论，B 部分有 18 节，包括了以下 BA/BE 的一般性要求：提交 BA 和 BE 数据的要求( 320.21)免做体内 BA 或 BE 研究的标准( 320.22)确证体内 BA 或 BE 的依据 ( 320.23)确定 BA 或 BE 的证据的类型 ( 320.24) 进行体内 BA 研究的指导原则 ( 320.25) 单剂量给药 BA 研究设计的指导原则 ( 320.26)多剂量给药体内 BA 研究设计的指导原则 ( 320.27) B
6、A 与一种急性药理学作用或临床证据之间的相关性( 320.28) 用于体内 BA 研究的分析方法 ( 320.29)BA 和 BE 要求及 FDA 对方案审查方面的有关问题 ( 320.30) 有关 IND 申请的规定的适用性 ( 320.31)确定和修订一个 BE 要求的程序( 320.32)评价实际或潜在 BE 问题的标准和证据 ( 320.33)分批试验和 FDA 认证的规定( 320.34)每批体外分批试验的规定( 320.35)BE 试验记录保存的规定 ( 320.36)BA 样本的保留( 320.38) BE 样本的保留 ( 320.63)B. 生物利用度在 320.1 中生物利用
7、度的定义是：一种药物的活性成分从制剂中被吸收并到达作用部位的速度和程度。对于不被吸收进入血液的药物，生物利用度可以通过能够反映其活性成分到达作用部位的速度和程度的测量指标来进行评价。 这个定义的重点是活性成分从一种口服制剂中释放并到达作用部位的过程。从药代动力学的角度看，当把某个制剂的 BA 数据与另一种溶液、混悬液或静脉制剂的 BA 数据相比，可估计该制剂吸收进入体循环部分占口服给药剂量的相对比例 (21 CFR 320.25(d)(2)和(3)。另外，BA 研究还可以提供其他有用的药代动力学信息，包括分布、消除、营养成分对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性成分（也可以是无活性成分）药代动力
8、学的线性。BA 数据可间接提供一种药物进入体循环之前的特性信息，例如渗透性、进入体循环之前的酶和/或转运蛋白（如：p-糖蛋白）的影响。口服制剂的 BA 可以通过药物的全身暴露情况来评价。从体循环中采样，测定特定时间内这些样本中活性成分浓度，必要时测定其活性代谢产物的浓度，可以得到其全身暴露情况。全身暴露模式反映了药物从制剂中释放的情况，以及药物释放后在进入体循环之前/进入体循环之后对药物可能发生的一系列作用。我们建议进行另外的比较研究，来了解这些过程对全身暴露模式的相对作用。监管的目的之一是通过设计合理的 BA 研究来评价临床试验中所用的制剂的特性，并为安全性和有效性提供证据 (21 CFR
9、320.25(d)(1)。在药物上市之前，临床试验所用的制剂的特性可以在确证安全性和有效性的前提下进行优化。临床试验中药物全身暴露情况可用作随后制剂变更的基准，并有助于作为将来 BE 研究的参照。虽然 BA 研究除了上述制剂特性外，还有很多药代动力学目的，但我们要说明，本指导原则后面部分的重点是关于利用相对 BA (被称为产品质量 BA)，特别是将 BE 研究作为确证产品质量的一种手段。就 BA/BE 而言，药物的体内特性可被看作产品质量的一个方面，可以将临床试验中所用药物的特性与包含安全性和有效性证据的数据库联系起来。C. 生物等效性在 320.1 中生物等效性的定义是指：在一个设计合理的研
10、究中，药学等效的制剂或其他可替换药物在相似条件下服用相同剂量，其活性成分到达作用部位的速度和程度无明显差异。 按法规定义所述，BE 和产品质量 BA 研究的重点都是药物从制剂中释放以及随后被吸收进入体循环的过程。因此，我们建议在 NDA 中测定 BA 的方法一般要与 NDA 或 ANDA 中确证 BE 所用的方法相似。确定产品质量 BA 通过与一种口服溶液、口服混悬液或静脉制剂进行比较而进行基准比较。而确证 BE 通常是比较正式的比较试验，采用特定的比较标准和预先确定的 BE 界限。 1. IND/NDA在 IND 或 NDA 期间，BE 的确证有助于建立下列联系：(1)早期和后期临床试验所用
11、的制剂之间；(2) 临床试验和稳定性研究中所用的制剂如果不同，这些制剂之间的联系；(3) 临床试验制剂和将来上市的制剂之间的联系；以及 (4)根据情况进行的其他比较。每个比较中，新制剂或采用新的生产方法是受试制剂，以前的制剂或采用以前的生产方法是参比制剂。我们建议 IND 期间是否重新进行 BE 评价一般由申办者根据情况决定，申办者可以根据相关指导原则的原理（本指导原则中，参见 II 节.C.3，批准后变更，和 III.D，体外研究），决定在成分、组成和/或生产方法变更时是否应当进行进一步的体外和/或体内研究。受试制剂可能因为其吸收速度和程度与参比制剂相比过高或过低，或者因为受试制剂或参比制剂
12、的变异性大，而不符合 BE 界限的规定。有些情况下，由于受试者的个体内差异大而相对受试者数量不足，而不能确证 BE，并不是因为受试制剂的相对 BA 过高或过低。BE 研究的合理设计和实施将有助于了解不能确证 BE 的原因。受试制剂的血药浓度大大高于参比制剂的情况下，监管部门的担心不是治疗失败，而是受试制剂的安全性。受试制剂的血药浓度大大低于参比制剂的情况下，监管部门的担心的是有效性。受试制剂变异增加时，监管部门的担心是安全性和有效性两个方面，因为这可能说明受试制剂不如参比制剂，受试制剂的变异可能太大，不适合临床应用。正确绘制个体的量效曲线或浓度效应曲线在受试制剂的血药浓度高于或低于参比制剂并且
13、超出常规 BE 界限的情况下很有用。没有个体的数据时，在一定剂量范围内（包括超过推荐治疗剂量的剂量）所获得的群体量效或浓度效应数据，可足以确证血药浓度的升高不会伴有额外的风险。同样，在较低的剂量范围内（包括低于推荐治疗剂量的剂量）所观察到的群体量效或浓度效应关系，可说明受试制剂的浓度虽然低于参比制剂，仍有足够的疗效。任何一种情况下，都由申办者负责确证临床试验的剂量效应或浓度效应数据是否足以提供治疗等效的证据。没有这种证据时，未能确证 BE可能提示该产品应当改变配方、改变受试制剂的生产方法和/或应当重复进行 BE 研究。2. ANDA BE 研究是申报 ANDA 至关重要的组成部分。这些研究的目
14、的是确证药学等效的非专利药与相应的列表参比制剂之间的BE(21 CFR 314.94 (a)(7)。除了测定药学等效性，确证 BE 后可以让主管部门得出治疗等效的结论。3. 批准后变更 在发生一些特定的批准后变更时，对于按 NDA 或 ANDA 获得批准的速释制剂和释放特性改进的制剂，我们建议开展体外溶出研究和体内 BE 研究；相关信息参见下列 FDA 行业指导原则，标题为 SUPAC-IR: 速释的固体口服制剂：扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试验和体内生物等效性确证；以及标题为 SUPAC-MR:释放特性改进的固体口服制剂：扩大生产和批准后变更：化学、生产和控制，体外溶出试
15、验和体内生物等效性确证。批准后在成分、构成和/或生产方法方面有重大变更的时候，我们建议重新确证体内 BE。对于已批准的 NDA，我们也建议变更后的制剂应当与变更前的制剂进行比较。对于已批准的 ANDA，我们也建议变更后的制剂应当与列表参比制剂进行比较。在联邦食品、药品和化妆品法案的 506A(c)(2)(B)条款下(21 U.S.C. 356a(c)(2)(B)，在变更的制剂进行销售以前，必须按第 320 部分规定完成相应研究，以补充申请的方式递交 FDA 并获批准。III. 确证 BA 和 BE 的方法如 320.24 中所述，多种体内和体外方法可用于测定产品质量 BA 以及确证 BE。按照
16、优先顺序由高到低排列，这些方法包括药代动力学、药效学、临床和体外研究。本指导原则的下列部分将对这些一般方法进行讨论。产品质量 BA 和BE 研究常有赖于药代动力学测量指标，如反映全身暴露情况的 AUC 和 Cmax。A. 药代动力学研究1. 一般考虑BA 和 BE 的法规定义是用活性成分到达作用部位的吸收速度和程度来表示，这强调在可以获得的生物基质如血液、血浆和/或血清中，使用药代动力学测量指标来表示药物从制剂中释放进入体循环的情况。这种方法的前提是，认识到一般不可能在作用部位测定药物的活性成分，并且药物的疗效/安全性和体循环中药物活性成分和 /或其重要代谢产物或多种代谢产物的浓度存在某种关系。为了测定 BA 和确定 BE，药代动力学测量指标可以被看作一种生物测量，用于评价药物从制剂中释放进入体循环的情况。典型的研究方法是进行交叉研究。这种类型的研究中，生理学变量（如：胃排空、胃动力、pH）影响药物清除率、分布容积和吸收情况，假定这些变量的
