体外诊断试剂注册申报资料要求(张谦)

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1、体外诊断试剂注册申报要求,IVD申报资料概述,1,IVD说明书编写要求,2,IVD临床试验相关要求,3,注册时限,（可优化或覆盖）,注：申请人应当根据产品类别按照上表要求提交申报资料。 ：必须提供的资料。 ：注册申请时不需要提供，由申报单位保存，如技术审评需要时提供。,住所：与企业营业执照一致。 生产地址：与体系核查地址一致。 产品名称、包装规格、主要组成成分：与技术要求及说明书一致。 预期用途：“本产品用于体外定量测定人XX样本中XXX的含量”。 产品有效期：应注明产品的储存条件及有效期，若各组分有效期不同，应以效期最短组分的有效期作为产品有效期。 产品概述：包括产品组成、预期用途及检验原理

2、等。 安全有效评价：客观证明产品安全有效性的主要评价内容，包括如分析性能评估、阳性判断值或参考区间确定、产品稳定性研究、注册检测、临床试验情况的概况总结及与产品有关的生物安全性说明概述等内容。,首次注册-1.申请表,境内： 企业营业执照副本复印件、组织机构代码证复印件（注意有效期）。 若企业已完成三证合一，仅需提供企业营业执照副本复印件 注：目前不关注经营范围。,首次注册-2.证明性文件,首次注册-3.综述资料,产品预期用途-用途、临床背景、临床检验相关方法 产品描述-技术原理、原材料、生产工艺、质控品、校准品的制备方法及溯源（定值）情况 生物安全性方面的说明-人源性材料须对有关传染病（HIV

3、、HBV、HCV等）予以说明，并提供相关的证明文件；其他动物源及微生物来源的材料，应当提供相应的说明文件；并对上述原材料所采用的灭活等试验方法予以说明 产品主要研究结果的总结和评价-主要研究结果总结、产品评价 其他-同类产品上市情况、技术指标及临床应用、与同类产品异同、新产品预期用途文献,首次注册-4.主要原材料,主要原材料的筛选厂家、过程、制备及质量标准 质控品、校准品的原料选择、均一性、制备方法、定值过程 校准品的溯源性文件（具体的溯源过程） 注：二类产品审评认为需要时提交（e.g新产品） 单独申报的校准品、质控品产品需要提交,首次注册-5. 工艺及反应体系,主要生产工艺包括： 工作液的配

4、制、分装和冻干； 固相载体的包被和组装； 显色/发光系统等的描述及确定依据等。,反应体系包括： 样本采集及处理； 样本要求； 样本用量； 试剂用量； 反应条件； 校准方法（如有）； 质控方法等。,注：二类产品审评认为需要时提交(e.g 新产品） 单独申报的校准品、质控品产品需要提交,首次注册-6.分析性能评估,灵敏度 特异性 精密度 准确性 线性范围、检测范围或可报告范围等 注： 1、分析性能评估不是简单的按照技术要求进行检验； 2、对产品性能的综合、全面评价； 3、应包括对出厂检验项进行验证 YY/T 1441-2016体外诊断医疗器械性能评估通用要求2017/1/1 CLSI-EP系列文件

5、 体外诊断试剂分析性能评估（准确度方法学比对）技术审查指导原则 体外诊断试剂分析性能评估（准确度回收试验）技术审查指导原则,首次注册-6.分析性能评估,关于不同包装规格： 1.提交采用每个包装规格产品进行评估的试验资料及总结。 2.提交包装规格之间不存在性能差异的详细说明，具体说明不同包装规格之间的差别及可能产生的影响。 关于不同适用机型：提交每个适用机型上的性能评估。 关于评估批次：应采用多批（至少三批）产品进行试验。 校准品：提交完整的溯源性文件。 质控品：提交在所有适用机型上进行的定值资料。 相关信息：包含评估方法、结果数据；所使用试剂（包括校准品、质控品）的名称、批号、有效期；使用的仪

6、器型号、序列号（SN）；开展试验的时间、地点、检验人员等具体内容,首次注册-7.阳性判断值或参考区间确定资料,确定参考值采用的样本来源 参考值确定的方法 详细试验资料及总结 校准品和质控品不需要提交阳性判断值或参考区间确定资料。 注：鼓励企业建立自己的参考区间，120例（90%置信区间） EP-C28-A3定义、建立和验证临床实验室的参考区间 cut-off值、ROC曲线,首次注册-8.稳定性研究,稳定性研究方法的确定依据。 稳定性研究的具体方法、过程。 必须提交至少3批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的稳定性。 充分考虑产品在储存、运输和使用过程中的不利条件，进行相应的稳定性研究。 注

7、：复溶、开瓶/开封、多次冻融、机载、运输稳定性； 特殊产品如果注册检测提交加速稳定性检测，则需提交热稳定性与效期稳定性研究的资料。,YY/T 1579-2018体外诊断医疗器械体外诊断试剂稳定性评价,2019/3/1,医疗器械冷链(运输、贮存)管理指南,第二章 第四条（冷藏冷冻设备）医疗器械生产企业和批发企业应根据生产、经营的品种和规模，配备相适应的冷库（冷藏库或冷冻库）及冷藏车或冷藏箱（保温箱）等设施设备。 第二章 第五条（冷库）冷库应具有自动调控温度的功能，需配备备用制冷机组，机组的制冷能力应与冷库容积相适应。为保证制冷系统的连续供电，冷库应配备备用发电机组或双回路供电系统。 冷库内应划分

8、待验区、贮存区、退货区、包装材料预冷区（货位）等，并设有明显标示。 第二章 第八条（温控系统）冷库、冷藏车应配备温度自动监测系统。（二）设备运行过程至少每隔1分钟更新一次测点温度数据，贮存过程至少每隔30分钟自动记录一次实时温度数据，运输过程至少每隔5分钟自动记录一次实时温度数据。当监测的温度值超出规定范围时，系统应当至少每隔2分钟记录一次实时温度数据（删除）。 （三）当监测温度达到设定的临界值或者超出规定范围时，温控系统能够实现声光报警，同时实现短信等通讯方式向至少2名指定人员即时发出报警信息。,首次注册-9.生产和自检记录,提供连续3批产品生产和自检记录复印件 应为试剂生产过程记录及每批的

9、自检报告 注：与综述资料中生产工艺描述及现场核查工艺的一致性,首次注册-10.临床评价资料,临床试验 体外诊断试剂临床试验技术指导原则,临床评价资料,临床评价 免于进行临床试验的体外诊断试剂目录中的产品； 通过对涵盖预期用途及干扰因素的临床样本的评估、综合文献资料、临床经验数据。,首次注册-11.产品风险分析资料,对体外诊断试剂产品寿命周期的各个环节,从预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，形成风险管理报告。应当符合相关行业标准的要求。 YY/T0316-2016 附录C及附录H 注：与预期

10、用途和安全性有关特征的判定、危害的判定、估计每个危害处境的风险估计，对于每个已判定的危害处境评价和决定是否需要降低风险，风险控制措施的实施和验证结果。,首次注册-12.产品技术要求,依据医疗器械产品技术要求编写指导原则 在原材料质量、生产工艺稳定的前提下 根据产品研制、前期临床预评价等结果 依据国家标准、行业标准 注：适用的推荐性国标行标、国家局指南、北京局规范不执行要有替代方法的合理说明(北京市食品药品监督管理局关于医疗器械产品注册工作有关事宜的通告) 内容主要包含产品性能指标和检验方法。（其中性能指标是指可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标以及与质量控制相关的其他指标） 术语、附录 产

11、品技术要求应提供一式两份，同时提供一致性声明。,技术要求,编号为注册证编号。 注册后性能指标予以公布。 注册后发生变化的，办理许可事项变更。 产品注册证附件,技术要求编号 产品名称 1. 产品型号/规格及其划分说明 主要组成成分+包装规格/型号 2. 性能指标 3. 检验方法 不包含出厂检验项目 4. 术语（如适用） 附录A（如适用） 校准品溯源程序及不确定度计算方法、质控品赋值程序、参考品制备,产品技术要求,关于准确度（准确性）,相对偏差 试剂盒测试可用于评价常规方法的有证参考物质(CRM)或其它公认的参考物质，或由参考方法定值的人源样本3次，如果3次结果都符合，即判为合格。如果大于等于2次

12、的结果不符合，即判为不合格。如果有1次结果不符合，则应重新连续测试20次，如果大于等于19次测试的结果符合，则符合要求。 回收试验 在临床样本中加入一定体积标准溶液（其体积比不应产生基质的变化，加入标准溶液后样品总浓度应在试剂盒测定线性范围内）或纯品，每个浓度重复测定3次或2次，计算回收率。 比对试验 用不少于40个在线性范围内不同浓度的临床样本，以制造商指定的分析系统作为比对方法，每份样品按待测试剂盒操作方法及比对方法分别测定。用线性回归方法计算两组结果的相关系数（r）及每个浓度点的绝对偏差或相对偏差。,与“正确度 ”不同,其他注意事项,一、线性偏差可以分段给出绝对偏差和相对偏差。设定绝对偏

13、差和相对偏差分界点时，应尽量将医学决定水平浓度划在相对偏差要求区间内；且绝对和相对偏差的要求应考虑分界点的连续性（如：医学决定水平20mg/L，偏差要求中分界点为15 mg/L，绝对偏差要求1.5 mg/L，相对偏差要求10%）。线性下限原则上不应为零，上限应符合临床实际需求。 二、重复性浓度至少应选择医学决定水平附近的控制物质或人源样本。 三、干粉试剂批内瓶间差如不够10次测量的以实际次数为准，但原则上不应少于5次。 四、如注册单元中包含校准品或质控品，应在技术要求中增加校准品溯源性及质控品赋值有效性要求，并在附录中明确校准品溯源、质控品赋值的程序。,YY/T 1549-2017生化分析用校

14、准物2018/4/1 生化分析用质控物行标已报批。,关于LoB/ LoD/ LoQ,空白限（LoB） - 空白样品检测结果的最大值（应有概率说明）。 检出限（LoD） - （规定的）样品中分析物能检测到的最低含量。 注：也称为“检测下限”，“最小可检测浓度”。 定量限（LoQ）- 在既定的实验条件下，在既定的可接受的精密度和准确度范围内，进行定量测定样品中分析物的可以确定的最低含量。 注：也称为“测定下限”和“测量范围下限”。,可参考 EP17-A检出限和定量限的确定方案,空白限LoB、检出限LoD、定量限LoQ、线性范围下限、测量范围下限。这五个限值中的四个可能都是相同的（LoB低于LoD）

15、，或者它们都可能不同。,LoB LoD LoQ,LoB = + 1.645 s,LoD = + 1.645 B,关于临界值(Cut-Off)及灰区(CI95),可参考 EP12-A2定性检测性能评估方案,临界值：同一份样本多次重复实验中各有50%几率获得阳性和阴性结果时该分析物浓度。,临床敏感性：在患有明确临床疾病的患者中，其检测结果呈阳性的比率。筛查试验,临床特异性：在没有特定临床疾病的患者中，其检测结果呈阴性的比率。确认试验,关于溯源,厂家产品校准品的相对不确定度为：,取95%置信区间，则k（包含因子）为2，扩展不确定度,GB/T 21415-2008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量 校

16、准品和控制物质赋值的计量学溯源性,CNAS-GL29-2010 定值的一般原则和统计方法 (ISO GUIDE35),关于基质效应与互通性,WS/T 356-2011基质效应与互通性评估指南,CLSI EP14-A2基质效应的评价,如图，WHO、CCS 和20份阴阳性标本测定结果的坐标点全部在回归直线95%置信区间范围内，说明WHO稀释液和CCS制备物在2种检测系统间全部具有良好的互通性。26份标本在各试剂间线性R20.98，线性关系较好。,关于出厂检验,总局办公厅关于医疗器械产品技术要求有关问题的通知 （食药监办械管201622号）,五、产品技术要求主要包括医疗器械成品的性能指标和检验方法，其中哪些项目需要出厂检验，不在产品技术要求中规定。企业应当根据产品技术要求、产品特性、生产工艺、生产过程、质量管理体系等确定生产过程中各个环节的检验项目，最终以产品检验规程的形式予以细化和固化，用以指导企业的出厂检验和放行工作，确保出厂的产品质量符合强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求。,