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1、实验设计与样本含量的估计一、 实验设计的含义 实验研究是医学研究中常用的方法之一，研究者进行实验，常常是判断那种药物更有效、那些因子是致病因子、它们的病理变化机制是什么、那种手术生存时间长等等。由于医学研究的对象是人或是动物，是生命的机体，具有广泛的变异性，对于外界刺激的反映千变万化。例如同月龄同性别的一组小白鼠，在某种同剂量毒物作用下，其染色体突变发生率各不相同；又如相同疾病患者在服用同一种药物后，其疗效也不尽一致。诸如此类现象渗透于医学领域内，加之偶然性变差不可避免地存在，这些情况将混淆或掩盖人们关心的实验结果的真实差异。研究者根据自己提出的假设，如何运用实验研究结果来回答事先提出的假设呢
2、？这就需要精心安排好实验，通过一组规划来完成实验全过程。这一组规划就是实验设计。因此，我们可以这样定义实验设计是研究医学科学中如何合理地安排实验因素、考察医学效应的科学。它是生物统计学中的一个分支，主要由Fisher学派本世纪20年代应农业科学的需要而创立发展起来的。随着科学的进步，这门学科不断充实与完善，但其根本目的仍然是：使实验结果能够准确回答事先提出的问题，同时使这一精确的结果是在最少人力物力和时间条件下获得。第二节 实验研究分类与常用设计方案 根据研究对象的不同，常用研究分为三类，即动物实验、临床实验与社区干预实验。一、动物实验动物实验（animal experiment）是在动物身体
3、内进行实验，根据获得的结果，逐步过渡到人体。动物实验分急性、亚急性及慢性三种，而前两种多用。例如毒物的致畸、致癌、致突变实验，药理实验以及损伤、手术的病理变化实验研究等。二、临床实验临床实验（clinical trials）一般局限于对病人身心无损伤的实验。可以是短期观察，也可以是中期或远期追踪观察，目的多为某种药物及某项疗法的效果观察。例如采用某新型化学药物对防治乳腺癌根治术后复发的效果等。三、 社区干预实验社区干预实验（community intervent trial）多在某一地区内人群中进行，持续时间一般较长，其目的是观察某项保护措施对干预某种危险因素致病的效果。例如对新生儿注射乙肝疫
4、苗预防乙型肝炎发病的作用；又如在克山病地区对人群加服硒剂，观察克山病发病变化等。由于社区干预实验难于对受试者进行良好的随机分配，因此又称为半实验研究（quasi-experiment）。常用的实验设计方案可分为单因素与多因素两大类。但因素设计方案是一个观察因素的不同强度水平作用效应间差异的研究。包括配对设计、完全随机设计、序贯设计；多因素设计方案是指观察两个以上因素不同强度水平下作用效应差异的研究。包括交叉设计、（配伍组设计）、拉丁方设计、裂区设计、正交设计。此外还有三个变量及多个变量间关联分析的研究设计，属多元分析。第三节 实验设计的基本要素和原则 医学实验包括三个基本组成部分，即处理因素、
5、受试对象和实验效应。例如观察某女性避孕药的效果，那么避孕药就是处理因素，已婚育龄妇女为受试对象，其妊 结局则是实验效应，这三部分内容就构成了完整的实验基本要素，缺一不可。因此，任何一项实验研究在进行设计时，首先明确这三个要素，再根据它来制定详细的研究计划。一、处理因素一般是指对受试对象给予某种外部干预（或措施），称为处理因素（treatment）。这种干预可以是主动施加的，如某种药物等；也可以是客观存在的，如观察培养基在空气中的污染程度与季节的关系。“不同季节“就是处理因素，而“季节”这个处理却不是人为实施而是客观存在的。与“处理因素”相对应（同时出现）的是“非处理因素”，例如不同季节制作培养
6、基的条件、培养基放置的位置和时间等，这些因素均可影响污染程度，它们混杂于“季节”这一处理因素之中，起了干扰作用。因此在确定处理因素时应注意以下问题，以达到控制各种混杂因素的干扰作用。（一）处理因素的数目与水平处理因素可以是一个或多个，同一因素可根据不同强度分为几个水平。一般情况下，不要试图在一次实验中解决多个问题，应抓住主要因素，因为因素越多，需要的观察对象也越多，这样将使实验条件难以控制。当然处理因素过少，不易提高研究的深度与广度。一个实验同时观察几个因素不仅可以节约时间和精力，同时可以对各因素从不同角度进行观察，分析其相互作用，包括它们之间的协同作用(coordinated interac
7、tion)和拮抗作用(antagonistic interaction)。例如观察某试剂不同计量的反应率变化，如果同时分析温度变化对反应率的影响，表、 某试剂在不同温度、不同剂量下的实验反应率实验序号温度剂量反应率1X11X12X132X21X22X23。nXn1Xn2Xn3 根据这些数据，不仅可分别分析温度，剂量单个因素对反应率的影响，还可分析两个因素对反应率的联合作用。（三）搜索非处理因素处理因素一般为研究者所重视，但不能忽略非处理因素的存在，应同时寻找出来并加以控制，否则会使实验结果产生混杂效应，所以这些非处理因素又称混杂因素（confounding factor）。例如使用避孕药的已婚
8、妇女，她们的职业、文化程度等等是否相同或相近，都会影响她们的生育观、服药的自觉性以及最终影响实验的结局。二、受试对象受试对象(study subjects) 是处理因素作用的个体，实际上他（它）就是根据研究目的而确定的观察目标总体。医学研究对象一般分为人和动物两类，在实验进行前必须对研究对象作严格的规定，以保证他（它）们的同质性。（一） 动物实验对象 观察任何药物的疗效、手术的效果，预先都要进行一系列动物实验，然后才能试用于人体。研究各种外环境对人体的影响，常常人工模拟各种外环境条件如高温、高压或低压，以观察动物体的生理变化。可见动物实验是医学研究的重要手段。对于动物的选择应根据不同课题有不同
9、的要求。例如对某种鼠、品系、月龄、生理状态、性别、体重、窝别等均应有统一规定，以保证实验结果的有效性。（二）临床（现场）试验对象 根据研究目的确定人群的条件，对于病人必须有明确的诊断标准。对具体病程、病型、病情、年龄、性别等都应有统一规定，即有同意的纳入标准(inclusion criteria) 和排除标准(exclusion criteria)，同时这些标准应该形成条文，以便执行和检查。例如观察肺癌患者化疗效果，限定受试对象为原发性肺癌患者，诊断依据为病理和细胞学结果，病程为未转移的早期状态，年龄在20岁以上，性别不限，病理类型包括鳞癌与腺癌两种，转移性肺癌者不纳入。对于现场健康人群亦应有
10、明确要求，例如欲探讨某地成年人外周血象水平，规定在当地居住五年以上、不接触有害工种、受检时无发热症状的健康人群为受试对象，对患有血液病、肝肾病的患者应排除。三、实验效应 实验效应(experimental effects) 是处理因素作用于受试对象的反应，是研究结果的最终体现，也是实验研究的核心内容。它将通过实验指标来表达。如果指标选择不当，未能准确地反应处理因素的作用，那么获得的研究结果就缺乏科学性，因此选择好实验指标是关系研究成败的重要环节。选择指标的依据是：指标应具有客观性、特异性、敏感性、精确性和灵敏性。 客观性：观察指标有主观指标和客观指标之分，主观指标是由病人回答或医生判断来描述观
11、察结果；而客观指标则是借助仪器或试验等进行测量和检验来反映观察结果。特别是在临床试验中，主观指标易受心理因素影响，例如：“疼痛”这一指标就很难量化，若是用针刺深度来表示，还是要由受试者表达，仍然有很大的主观成分，因此尽量选用客观的、定量的指标。 特异性： 选择的指标应能反应处理因素的效应本质，特异性高的指标最易揭示处理因素的作用，不易受混杂因子所干扰，减少假阳性率。例如甲种胎儿球蛋白（AFP）对于原发性肝癌就是比较特异的指标，又如血糖高低是诊断糖尿病患者基本的依据，显然血糖在糖尿病研究中是特异性高的指标。 我们已知实验研究的目的是获取处理因素作用于受试对象后产生的真实效应，例如观察某降压药对高
12、血压病人的降压效果，降压药为处理因素(T)，下降的血压值为实验效应(e)。 但在临床实验中，获得血压下降值并非单纯是该药物的作用，往往病人的精神、环境、护理情况等非处理因素（NT）也会对高血压起干扰作用，我们统称为非处理实验效应（S）,可示意如下：某药物 高血压患者 下降的血压值实验效应受试对象 处理因素 处理 非处理因素 效应非处理因素 现采用“0”处理（即空白）对照来鉴别处理因素的效应： T+NTT e+ST 0 +NT0 0+ S0 T e此时，若实验与“0”对照的非处理因素相同，即NTT=NT0,那么它们产生的非处理的效应也相等， ST- S0 获得的下降血压值就是该药的真实效应e，若
13、e0, 处理因素有效。我们称这个模型为理想模型。但在实际情况下很难保证NTT和H0 完全相等，因为还存在现有科技水平尚未发现的因素影响，以及被忽视了的非处理因素、实验对象的差异、测量误差等等。这些都会使NTT与NT0不等。因此，我们在设置良好的对照、分层处理数据等等措施后仍不能达到NTT=NT0时，可以将非处理因素效应的差异看作是随机误差（E）, 即 ST=ST+E1和S0=S0+E2， 则ST -S0=E0, 此时可建立如下模型：T + NTT e + ST+E1 0 + NT0 0 + S0+E2 T+NT e + E我们称这一模型为实际实验模型。统计推断的基本思想就是以随机误差的产生为基
14、础的，如何判断效应e+E是由T引起还是由NT引起的，这就是要看e与E的比重。一般来讲，实验效应e+E可由实验总效应差来求得；随机误差E可用标准误的大小来估计，在中，假定e+E不变，E愈小，这个比值就愈大，说明处理因素T产生的效应就愈明显，比较组的差异(e)就愈易显示出来。这种处理可以推广到多个处理间的比较中去。即方差分析问题，随着误差项离差平方和的进一步分解，各种因素的处理效应就能更好地显示出来。将要在以后介绍的各种设计方案都是基于实验设计的这一基本原理而建立的。第四节 实验误差与控制 已知医学实验研究中“处理”具有真实效应，同时受非实验因素的干扰，使其真实效应不能准确地反映出来，这样获得的观
15、测值既包含处理的真实效应，又包含这些非处理因素的作用效应，以及其他未知的偶然因素的作用，加之生物具有的变异性特征，使得所获取的观测值出现变查差。上述这些因素使观测值偏离实验处理的真值，我们将这些偏差称为实验误差（experiment error）. 弄清产生实验误差的来源，控制误差的来源是实验设计的重要任务。（一）系统误差和随机误差实验误差的控制实验设计的主要作用是减少误差，提高实验的精确度，使研究者能从实验结果中获得无偏的处理统计量及实验误差的估计值，从而进行正确地分析和比较。（一） 对照（control）在确定处理因素的实验组时，要同时设立不加处理的对照组，这是非常重要的。因为只有设立了对照，才能消除非处理因素对实验的影响，从而把处理因素的效应充分显示出来，这是控制各种混杂因素造成的系统误差的基本措施。在医学研究中，不乏这样的实例。例如20世纪20-30年代，治
