人感染高致病性禽流感防治方案（9月11日）.pptx

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1、水槎乡人感染高致病性禽流感防治方案 人感染高致病性禽流感 A(H5N1)（简称“人禽流感”）是人类在 接触该病毒感染的病/死禽或暴露在被 A(H5N1)污染的环境后发生 的感染。在 2003 年下半年世界上多个国家爆发家禽和野生禽类的 A(H5N1)病毒感染，其中有 14 个国家出现人禽流感病例。截止至 2008 年 1 月 15 日，由世界卫生组织报道的全球确诊病例共 350 例， 其中 217 例患者死亡，病死率高达 62.0% 1。我国大陆从 2005 年 10 月底确诊第一例人禽流感病例以来，现已确诊 30 例，其中 17 例 患者死亡，病死率为 66.71。住院患者的临床资料分析提示

2、，呼 吸衰竭是最常见的并发症，许多患者的病情迅速进展至急性呼吸窘迫 综合征（ARDS）甚至多器官功能衰竭。从现有临床报道分析，发现 晚、病情重、进展快、死亡率高是现阶段人感染高致病性禽流感的特 点。如何尽早发现患者并给予适当的治疗，改善预后，是我国临床医 务工作者工作的重点和难点。本建议（草案）基于 2005 年 11 月人 禽流感诊疗方案(2005 版修订版)2和世界卫生组织人禽流感相关 建议3,4，并参考相关文献，结合我国的现状，整理制定成文，以指 导临床人禽流感的诊治。 一、病毒学5 高致病性禽流感 A(H5N1)病毒结构与人甲型流感病毒相同，是 多型性囊膜病毒，常为球型，病毒颗粒直径为

3、 80120nm。A(H5N1) 流感病毒的基因组含有 8 个节段负链单股 RNA，至少编码 11 种蛋 白。每个 RNA 节段均与核蛋白（NP）和 3 种 RNA 多聚酶（PB2、,1,PB1 和 PA）相连接形成 RNP 复合物。RNPs 被一层基质蛋白（M1） 所环绕，然后是含有病毒主要抗原的膜结构。禽流感的主要抗原有两 种，一种呈棒状，能凝集一些动物的红细胞，称为血凝素（HA 或H）； HA 为病毒表面最大的囊膜糖蛋白，在感染细胞中以单多肽链（HAo） 形式合成，合成后裂解成重链（HA1）和轻链（HA2），两者又通过 二硫键以共价键形式相连。HAo 经裂解后，病毒囊膜才能与宿主细 胞膜

4、发生融合，此时病毒颗粒方具有感染性，并刺激机体产生中和抗 体。另一种呈蘑菇样，能使病毒颗粒从凝集的红细胞表面游离下来， 称为神经氨酸酶（NA 或 N）。NA 的主要功能是促进新合成的病毒 颗粒从感染细胞表面游离下来，从而使病毒再感染新的细胞。除此以 外，还有数目不清的少量 M2 突起。M2 蛋白为甲型流感病毒囊膜中 含量较少的第三种膜蛋白，它是具有离子通道活性的四聚体。M2 在 病毒感染中的作用是通过调节病毒颗粒内的 pH 来减弱病毒核糖核 蛋白（Ribonucleoproteins, RNPs）与病毒核心部分 M1 蛋白之间 的相互作用，从而在病毒的复制过程中发挥作用。 抗流感病毒的药物目前

5、有两类，一类针对 M2 蛋白的烷胺类药 物，包括金刚烷胺和金刚乙胺；另一类主要针对神经氨酸酶，为神经 氨酸酶抑制剂类药物，目前包括奥司他韦（Oseltamivir，商品名达 菲）、扎那米韦（Zanamivir）以及帕那米韦（peramivir），但在我 国上市的只有奥司他韦。目前烷胺类药物在普通季节性流感中的耐药 比例相当高，几乎 100%耐药，而目前对我国已经分离的人禽流感病 毒 H5N1 的有限资料表明，其烷胺类药物的耐药比例很低，并且没 有发现神经氨酸酶抑制剂类药物耐药毒株。,2,潜在的传染源使人感染，甚或成为导致人间传播的传染源。目前而言， 3,A(H5N1)病毒目前之所以只在偶然的情

6、况下感染少数个别人， 而没有发生稳定人间传播，其主要可能原因包括：（1）受体特异性 不同：A(H5N1)流感病毒主要识别和结合宿主细胞表面的受体为 -2,3-糖苷唾液酸，而人流感病毒主要识别和结合宿主细胞表面受体 为-2,6-糖苷唾液酸。人上气道和气管上皮细胞（人流感病毒复制部 位）不含-2,3-糖苷唾液酸，降低了人感染 A(H5N1)的可能性，也 大大降低了通过飞沫进行人间传播的可能性。（2）A(H5N1)基因组 中无人流感病毒基因节段。（3）连接肽含碱性氨基酸数目不同：所 有人流感病毒 HA 蛋白分子上，HA1 与 HA2 之间的连接肽仅含一个 碱性氨基酸即精氨酸（R），经呼吸道上皮细胞中

7、的 Clara 细胞所分 泌的类胰蛋白酶裂解，发生感染；而 A(H5N1)流感病毒 HA1 与 HA2 之间的连接肽含 4 个或以上碱性氨基酸（如 R-K-K-R，其中 R 为精 氨酸， K 为 赖 氨 酸 ）， 最 多 可 达 8 个 碱 性 氨 基 酸 （ 如 R-E-R-R-R-K-K-R），其裂解酶为类福林蛋白酶，将其裂解为双碱性 氨基酸，但该酶在人呼吸道上皮细胞基本不存在。但是，现在并不能 排除或者肯定某些遗传因素的作用。 二、流行病学5 （一）传染源 至今已分离到禽 H5N1 流感病毒的宿主有：（1）禽类，包括鸭 （野鸭）、鸡、火鸡、鹌鹑、鹅、鸽、黑头雁、斑头雁、鱼鹰、黑头 鸥、麻

8、雀等；（2）哺乳类，如虎、豹、猫、猪和人等。因此，被 A(H5N1) 感染的禽类和哺乳类动物，包括感染的人群在内，均可成为 A(H5N1),4 天发病（中位数 3 天），我国 14 例患者在暴露后 15 天发病（中 4,最主要的传染源仍为被 A(H5N1)感染的禽类动物，尤其是散养家禽。 从家庭聚集现象来看，人禽流感患者也可能具有一定传染性。 （二）传播途径 A(H5N1)感染人体的途径，主要是吸入具有传染性的飞沫或飞 沫核、直接接触或通过污染物的间接接触，将病毒接种到病人的上呼 吸道或结膜的黏膜上。不同传播途径的相对传播效率尚未确定。目前 的多数证据表明存在禽-人传播、环境-人传播和母-婴间

9、垂直传播， 少数和非持续证据支持人际间的有限传播。 （三）易感人群 人感染 A(H5N1)亚型禽流感病例多数为年轻人和儿童，这点与 季节性流感大不相同。1997 年香港的人禽流感病例的平均年龄为 岁（160 岁）。WHO 对 2003 年底以来报告的 202 例人禽 流感确诊病例分析，年龄中位数为 20 岁（3 个月75 岁）。50 的病例年龄小于 20 岁，90的病例年龄小于 40 岁。在年龄小于 10 岁的病例中，有 21 例小于 5 岁，32 例在 59 岁之间。我国 23 例 病例的年龄中位数为 29 岁（662 岁），主要发生在青壮年，大部 分病例发生在农村。 （四）潜伏期和传染期

10、潜伏期：人禽流感暴露后发病的潜伏期定义尚待确定，目前 多以病例的末次暴露时间与发病时间的间隔来估计，一般为 1 周以 内。1997 年香港的大多数病例于暴露后 24 天发病，泰国 17 例患 者于暴露后 28 天发病（中位数 4 天），越南 10 例患者在暴露后 2,血细胞现象以及肺组织中大面积损伤、细胞渗出等临床和病理表现可 5,位数 4 天）。通过明确末次暴露时间与发病时的间隔，估算其潜伏期 的中位数为 4 天（15 天）。 2传染期：人禽流感患者血清中的保护性中和抗体在感染后 2 周左右达高峰，抗体的高峰滴度可维持约 2 个月，其传染性在机体 形成中和抗体之后即大大减弱。 三、发病机制5

11、, 6 A(H5N1)病毒通过呼吸道感染患者后，引起以肺脏为主的多系 统损伤，除表现为弥漫性肺损伤外，同时伴有心脏、肝脏、肾脏等器 官组织损伤。A(H5N1)病毒序列和病毒蛋白存在于肺泡 II 型上皮细 胞、巨噬细胞、单核细胞、气管上皮细胞、小肠的粘膜上皮细胞和大 脑中枢神经元细胞中。此外，病毒还存在于胎盘的巨噬细胞和细胞滋 养层细胞中，并可穿过胎盘屏障感染胎儿。 人禽流感患者肺脏中被感染的靶细胞主要是型肺泡上皮细胞， A(H5N1)病毒能够在这些细胞中复制，直接导致细胞的死亡。同时， 病毒可能刺激机体大量产生各种细胞因子，造成所谓“细胞因子风 暴”，引起多种细胞损伤，造成肺脏广泛的病变及渗出

12、，随着病程的 延长，受累部位可出现广泛纤维化。病毒可以血液中的免疫细胞为载 体，扩散到肺外的多个脏器。患者淋巴细胞和中性粒细胞的大量减少 可能也与病毒的直接感染和细胞凋亡有关。病毒感染肠道上皮细胞 后，可能引起腹泻等胃肠道症状。另外病毒在神经元中的复制增值， 可能与患者的神经系统症状有关。体内以及体外实验证明，人高致病 性禽流感患者急性呼吸道症状、多器官功能衰竭、低白细胞血症、噬,（二）淋巴造血系统,6,能与病毒感染导致的高细胞因子血症有关。 四、病理改变5-7 A(H5N1)发病后引起以呼吸系统为主的多系统损伤，除表现为弥 漫性肺损伤外，同时伴有不同程度的心脏、肝脏和肾脏等多器官组织 损伤。

13、 （一）呼吸系统 A（H5N1）患者肺脏肉眼上可有不同程度的充血和实变。光学 显微镜下，最初病变主要为急性肺间质浆液、单个核细胞渗出和肺泡 腔内的少量浆液渗出， 很快病变呈现弥漫性肺泡损伤（ diffuse alveolar damage，DAD）改变。DAD 根据病程进展可分为急性渗 出期、增生期和纤维化期。早期急性渗出期主要表现为大部分气管上 皮、支气管上皮及肺泡上皮变性、坏死及脱落，肺泡腔内有多少不等 的脱落上皮细胞及单核细胞，偶见红细胞，并可见大量粉染渗出液（浆 液）及少许纤维素渗出。肺泡壁及小气道表面广泛透明膜形成，部分 肺泡塌陷，少数肺泡腔代偿性扩张。肺泡间隔内毛细血管扩张充盈（肺

14、 充血）。肺间质少量淋巴、单核细胞浸润。中晚期主要以增生性和纤 维化性改变为主，表现为支气管、细支气管上皮和肺泡上皮增生及鳞 状上皮化生。大部分肺泡腔含气减少，充以多种渗出成分，包括浆液、 纤维素、红细胞及巨噬细胞，渗出物有不同程度的机化。肺泡间隔可 有不同程度增宽伴间质纤维化。合并细菌感染者部分区域细支气管及 其周围肺泡结构破坏，中性粒细胞浸润，严重者可有小脓肿形成。严 重的病例可有广泛微血栓及小血管内血栓形成。,明原因肺炎”，故单纯以“上呼吸道感染”诊断者甚少。 7,重症 A（H5N1）患者全身淋巴组织萎缩伴活跃的嗜血现象，表 现为脾脏白髓内淋巴细胞显著减少，伴灶状组织细胞增生，部分细胞

15、胞浆内见吞噬的红细胞。红髓有出血。淋巴结内淋巴滤泡萎缩，乃至 消失，免疫组化标记提示 B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞均明显减少。淋 巴窦扩张，窦组织细胞增生，细胞浆内可见吞噬的淋巴细胞、红细胞 和细胞碎片。扁桃体、肠管等处淋巴组织明显减少。 （三）其它系统 重症 A（H5N1）患者可有心肌间质浆液性渗出及淋巴细胞浸润， 心肌细胞坏死不明显，可有不同程度的心肌细胞变性，表现为间质性 心肌炎改变。肝脏广泛肝细胞内小泡状脂肪变性，部分肝细胞胞浆疏 松化。肾脏可有急性肾小管坏死。中枢神经系统有脑水肿和脑充血改 变。神经细胞以嗜酸性变为主，表现为胞浆嗜酸性增强，结构不清， 部分细胞轴突肿胀，以根部为著，并

16、粗细不均，有扭曲。少数细胞胞 浆呈嗜碱性变。妊娠患者胎盘绒毛滋养叶细胞见灶状变性坏死、间质 炎细胞浸润。胎儿发育不全的肺组织内见非特异性炎细胞浸润。 五、临床表现5, 8, 9 （一）临床症状 人禽流感患者临床上常见的症状为高热、咳嗽、咳痰、呼吸困难 等，其中呼吸困难呈进行性加重，可在短时间内出现急性呼吸衰竭的 表现；相当比例病人表现为流感样症状（肌痛、咽痛、流涕等）和消 化系统症状（呕吐、腹痛、腹泻等）等。个别患者在病程中出现精神 神经症状，如烦躁、谵妄。但由于绝大部分确诊病例均来自重症“不,肺弥漫分布。少数病人可合并单侧或双侧胸腔积液。一些病例在初次 8,（二）体征 体格检查可发现受累肺叶段区域实变体征，包括叩浊、语颤和语 音传导增强、吸气末细湿啰音及支气管呼吸音等。在病程初期常见于 一侧肺的局部，但随病情进一步恶化，可扩展至双肺的多个部位，肺 内可闻细湿啰音。合并心力衰竭时，部分病人心尖部可闻舒张期奔马 律。 （三）实验室检查 实验室检查可见大部分患者在病程中存在外周血白细胞、淋巴细 胞和血小板不同程度减少，并可见多种酶学异常，如谷丙转氨酶、谷 草转氨酶、磷酸肌酸激酶、乳酸脱氢酶