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1、第二十章 遗传咨询、遗传筛查与产前诊断,重要性,我国每年约有2030万先天畸形儿出生 截止至1998年，仅人类常染色体疾病已报道4228种，平均每年增加百种左右 我国每年因神经管畸形造成的直接经济损失超过2亿元，先天愚型的治疗费超过20亿元，先天性心脏病的治疗费高达120亿元 出生缺陷率：4-6%。很多可以在产前发现 计划生育方面：更加关切生殖健康、生活质量、生命价值和优生优育 “白领丽人”们生孩子越来越晚，高龄产妇在不断增多,第一节 遗传咨询 GENETIC COUNSELLING,由专业人员进行 遗传性疾病的有关问题 发病原因、遗传方式、诊断、预后、复发风险率和防治 对婚育问题提出建议和指
2、导,见遗传学 内容： 遗传咨询的意义 遗传咨询的步骤 预期危险率的推算 近亲结婚的影响估计 遗传咨询的范畴（婚前咨询、产前咨询、一般咨询） 遗传咨询的注意事项,第二节 遗传筛查 GENETIC SCREENING,遗传筛查的手段,超声（B超、超声心动图、高频超声） 羊膜腔穿刺行羊水检查 绒毛活检 羊膜腔胎儿造影 胎儿镜检查 经皮脐静脉穿刺取胎血检测（脐带穿刺） 胎儿心动图 磁共振成像,遗传筛查的手段,孕妇外周血分离胎儿细胞 Fetal blood cells in maternal blood 植入前诊断 Preimplantation diagnosis 母血AFP、-hCG、E3检测 Ma
3、ternal serum alpha-fetoprotein，beta-HCG， estriol,遗传筛查的手段可分为创伤性和无创伤性两种,创伤性 羊膜穿刺 绒毛活检 脐带穿刺 羊膜腔胎儿造影 胎儿镜检查,无创伤性 母血生化、放免检查 B超检查 磁共振成像 母血中分离胎儿细胞 胎儿心动图,超声波检查 (Ultrasonography),时间 孕16周以后 优点 简便、无痛无损伤、应用最广泛、间接的 形态学观察、直接对胎心和胎动进行动态观察 其它用途 选择羊膜穿刺部位，引导胎儿镜操作，采集绒毛和脐带血标本 缺点 细微的畸形到晚孕期才能发现或根本不能发现,遗传筛查的手段,Fetal Echocar
4、diography,超声心动图室间隔缺损,Hydrocephaly,Cleft palate (arrow),超声波检查,可利用超声波检查作产前诊断的疾病 1水肿 水肿胎、羊水过多或羊水过少 2脸和颈 腭裂、唇裂、水囊状淋巴 管瘤、眼距宽、小颌 3中枢神经系统 无脑畸形、脑膨出、 全前脑无裂症、积水性无脑畸形、脑积 水、脊髓膜膨出、小头畸形,遗传筛查的手段,超声波检查,可利用超声波检查作产前诊断的疾病 4胸 先天性心脏病、肺腺囊肿样畸形、 膈疝、胸膜积液、小胸腔 5腹 十二指肠闭锁、食管闭锁、腹裂 畸形、脐膨出 6肾 多囊肾、肾发育不全、肾盂积水,遗传筛查的手段,超声波检查,可利用超声波检查作
5、产前诊断的疾病 7骨骼异常 无指（趾）畸形、缺指（趾）、多指骨折、缺肢畸形 8骨骼发育不良 胸部发育不全窒息、前肢曲骨发育不良、磷酸酶过少症（幼儿型）、脊柱后凸、成骨不全、短肋多指型、短肋多指型先天性脊柱骨髓发育不良、致死性发育不良、遗传性血小板减少症伴桡伴骨缺失,遗传筛查的手段,高频超声High frequency sound waves,通过 识别内脏器官和肢体来判断胎儿是否有发育异常 时间：16-20 weeks gestation,3D ultrasound,脊柱裂,3D ultrasound,脑积水,Excess toes,Cleft lip,3D ultrasound,羊膜腔穿刺行
6、羊水检查Amniocentesis,最佳时间： 妊娠16-20周，14周以后羊水量多，羊水细胞中有活力细胞比例最大 培养10-18天（about two weeks) 方法： 羊水胎儿脱落细胞培养、羊水离心上清液微量技术检测、提取DNA作基因分析,遗传筛查的手段,羊膜腔穿刺行羊水检查,目的： 染色体核型分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查诊断遗传性疾病、确定胎儿性别 羊膜腔穿刺中的问题： 穿刺失败、羊水带血、孕妇及胎儿受损伤、感染、胎儿流产、培养失败（放置4冰箱不超过24小时）（over 99% accurate in diagnosing ）,遗传筛查的手段,Amniocentesis,绒毛活
7、检Chorionic villus sampling (CVS),时间 妊娠9-11周（10-12 week） 优点 在早期妊娠诊断（10天内有结果） ，发现异常可行人工流产（98% accurate for the diagnosis ） 方法 直接涂片、绒毛细胞培养、检测酶活性、提取DNA作基因分析 目的 染色体核型分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查诊断遗传性疾病、确定胎儿性别 并发症 流产、感染、肢体畸形,遗传筛查的手段,Chorionic Villus Sampling (CVS),羊膜腔胎儿造影,是一种显示羊水中胎儿轮廓的造影法 用于诊断胎儿体表畸形和胎儿消化道畸形,遗传筛查的手段,
8、经皮脐静脉穿刺取胎血检测Umbilical cord puncture(cordocentesis),时间 妊娠18-20周 用途 确定胎儿血型、地中海贫血、镰状 细胞贫血、血友病、半乳糖血症等,遗传筛查的手段,胎儿心动图Fetocardiogram,用途：诊断胎儿心血管系统畸形,遗传筛查的手段,磁共振成像 Magnetic resonance imaging, MRI,代替X线,胎儿镜检 Embryofetoscopy,用途 1.诊断胎儿体表畸形（15-17周） 2.抽取脐血及胎儿活组织检查： 地中海贫血、镰状细胞贫血、 遗传性免疫缺陷、酶缺陷、血 友病、鱼鳞病等（18-22周）,遗传筛查的
9、手段,孕妇外周血分离胎儿细胞,是一项非创伤性产前诊断技术，易于被孕妇接受 孕妇外周血中的胎儿细胞至少有3种：滋养叶细 胞、有核红细胞和淋巴细胞 用单克隆抗体或以滋养叶细胞表面特异性抗原的抗体作为标记等来识别胎儿细胞 目前许多学者都致力于解决胎儿细胞的识别、富集和纯化（如何排除母血的“污染”）等,遗传筛查的手段,植入前遗传学诊断技术,什么是植入前诊断 通过体外受精（试管婴儿）或单精子卵细胞浆内注射（ICSI）获得胚胎，用显微操作获取1-2卵裂胚胎的胚胎细胞，再经单细胞遗传学分析，能将人类遗传病控制在胚胎植入子宫内膜之前，避免遗传异常妊娠的发生 遗传优生学意义 使医生能够检测出刚刚发育3天的胚胎（
10、at the 7 to 8-cell stage）是否健康。目前仅有个别成功先例，操作难度大，还不能用于临床，但前景诱人,遗传筛查的手段,Embryo biopsy: removinga single blastomere forpreimplantation diagnosis of genetic abnormalities.,第三节产前诊断PRENATAL DIAGNOSIS宫内诊断INTRAUTERINE DIAGNOSIS出生前诊断ANTENTAL DIAGNOSIS,定义 指在胎儿出生之前应用各种先进的科技手段，采用影像学、生物化学、细胞遗传学及分子生物学等技术，了解胎儿在宫内的发
11、育状况，对先天性和遗传性疾病作出诊断，以便进行选择性流产 注意 产前诊断和产前检查的区别 出生前诊断和出生后的诊断的区别,产前诊断,产前诊断的适应症,选择原则 有高风险而危害较大的遗传病 目前已有对该病进行产前诊断的手段 注意 每种方法的其优点、危险性和局限性,产前诊断,产前诊断方法的概述,三大类 四方面 五水平,产前诊断,第一类是采用特殊仪器检查胎儿体表是否有畸形，如用X线照片或体表造影，B型超声扫描间接观察；或胎儿镜下直接观察。此类检查属形态学检查,产前诊断,第二类是采用母体血、尿等特殊检查，间接诊断胎儿先天性疾病。孕期少量胎儿血细胞、可扩散的代谢产物及蛋白质、酶，可通过胎盘进入母血循环，
12、这是母血、尿可作某些疾病产前诊断的基础。如测定母血甲胎蛋白（AFP）诊断胎儿神经管畸形（NTD）,产前诊断,第三类是直接获取胎血、羊水或胎儿组织来诊断胎儿疾病,产前诊断,四个方面 观察胎儿外形 利用B超、X线、胎儿镜、磁共振等观察胎儿体表畸形 染色体核型分析 利用羊水、绒毛细胞和胎儿血细胞培养，检测染色体病 检测基因 利用DNA分子杂交、限制性内切酶、聚合酶链反应（PCR）等技术检测DNA 检测基因产物 利用羊水、羊水细胞、绒毛细胞或血液，进行蛋白质、酶和代谢产物检测，检测胎儿神经管缺陷、先天性代谢疾病,产前诊断,形态学 染色体 酶学 代谢产物 基因,产前诊断,五 个 水 平,基因诊断 直接法
13、 直接检测突变基因 间接法 家系基因连锁分析 复杂，难以普及,产前诊断的对象,1 35岁以上的高龄孕妇 2 夫妇一方有染色体异常、先天性代谢疾病 3 性连锁隐性遗传病基因携带者 4 有遗传性家族史或有近亲婚配史的孕妇 5 生育过畸形儿或原因不明流产、死胎、死产者 6 本次妊娠早期接受化学、物理、生物制畸物或羊水过多、疑有畸胎者,产前诊断,The risk for chromosomal abnormalities,产前诊断的疾病种类,1.染色体病： 数目异常 常染色体-三体（21-三体，Turner综合征） 性染色体-先天性卵巢发育不全症（45，XO） 常染色体结构异常 缺失、重复、倒位、易位
14、,产前诊断,Chromosome analysis reveals a 47, XY, +21 karyotype typical for Down syndrome,图注：第一胎为21三体型患儿，第二胎经产前诊断为正常胎儿后出生的正常男婴,Here is the 45, X karyotype of monosomy X (Turners syndrome),产前诊断的疾病种类,2.性连锁遗传病 以X连锁隐性遗传居多。如：甲型血友病、杜氏肌营养不良（DMD）、红绿色盲等 携带致病基因的男性（XY）（患者）： 男孩健康 女孩为杂合体（应人工流产） 携带致病基因的女性（XX） （携带者）： 男胎
15、1/2发病（应人工流产） 女胎1/2为携带者,产前诊断,产前诊断的疾病种类,3.先天性代谢缺陷病 目前可诊断80余种 机制：基因突变 酶缺失 代谢抑制 代谢中间产物累积 临床表现 如苯丙酮尿症等 除极少数疾病可以治疗外，其余尚无有效 治疗方法,产前诊断,苯丙酮尿症是由于人体必需氨基酸苯丙氨酸代谢缺陷引起智力障碍的先天性遗传病，是肝脏具有重要功能的蛋白酶苯丙氨酸羟化酶基因突变的结果 我国发病率为1/1.6万。如果治疗不及时，96以上的患儿会痴呆 目前惟一的治疗办法是长期或终生食用人工合成的低苯丙氨酸“奶粉”。这种“奶粉”来源困难而且昂贵，因此产前诊断是预防本病的最可靠办法 产前基因诊断的成功率达
16、到了8090,产前诊断,图注：苯丙酮尿症型 智力低下，60%患儿有脑电图异常。头发细黄，皮肤色浅和虹膜淡黄色，惊厥，尿有“发霉”臭味或鼠尿味,产前诊断的疾病种类,4.非染色体性先天畸形 有明显的结构改变，如无脑儿、脊柱裂等神经管缺陷 (Neural Tube Defects, NTD) NTD 是指胎儿期神经管闭合障碍或闭合后因其它原因再度穿孔所致的一组中枢神经系统畸形。我国NTD的发生率为0.6610.53，平均为2.74，在我国出生缺陷顺位中占第一位，国家已列为重点研究课题,产前诊断,Meningocele and myelomeningocele,染色体病的产前诊断,方法 细胞遗传学 （原位杂交技术准确、快速） 途径 1）羊水细胞制备染色体 2）绒毛细胞制备染色体 3）胎儿血细胞培养制备染色体,产前诊断,先天愚型的筛查 研究表明21三体者羊水及母血清的甲胎蛋白（AFP），母血雌三醇（E3）值低于正常平均值，而绒毛促性腺激素（HCG）值高于正常，因
