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1、第七章,奥美拉唑的生产工艺原理,奥美拉唑,化学名：(R, S)-5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny)methylsulfinyl-1H-senzimidazole 又名：洛塞克、奥克，Losec，亚砜咪唑 前药,结构特点,酸性,奥美拉唑,为第一个上市的质子泵抑制剂。 其化学稳定性好, 对组胺、五肽胃泌素、乙酰胆碱、食物及刺激迷走神经等引起的胃酸分泌均有强而持久的抑制作用。 在治疗消化道溃疡方面, 比H2受体拮抗剂如西咪替丁和雷尼替丁的作用更好
2、具有迅速缓解疼痛、疗程短、病变愈合率高的优点 该药无严重的副作用, 耐受性良好,适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎等等，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一,奥美拉唑是由瑞典Astra 公司研究开发的, 于1988 年上市 到1992 年已有65个国家批准使用。1998-2000年, 按单一药品销售额计连续三年列全球畅销药物的第一名 2000年销售额为46亿美元 国家“九五”计划曾将该药列为二类新药开发项目。目前国内的生产厂家有: 常州四药制药有限公司、海南三叶药业有限公司、康恩贝金华生物制药厂和华义精细化工(华东医药集团) 等,兰索拉唑Lansorprazole,“Me-too”的
3、药物 日本开发，1992年法国上市 抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole 治疗效果类似 不良反应相似，不能长期连续服用,三氟乙基氧基,泮托拉唑钠,美国开发 1994年上市,雷贝拉唑(Rabeprazole),又名波利特,1997年上市,依索拉唑,2000年10月奥美拉唑专利到期 瑞典Astra 公司推出 单一光学活性体(S体), 吸收较奥美拉唑快,第二节 合成路线及其选择,最早的合成专利报道于1979 年,a,b,c,d,硫醚化合物,奥美拉唑,分析结构有4 条合成途径,苯并咪唑,吡啶,亚磺酰基,a切断,a,一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇与2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶
4、盐酸盐反应,+, 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇合成,1.Ac2O,2.HNO3,KOH/H2O,SnCl2/HCl,CS2/KOH/C2H5OH,方法1,或乙氧基黄原酸钾,方法2,1.Zn/HCl/CH3OH,2.CS2,一勺烩，收率94% 条件温和，收率高，有很高的实用价值,方法3,RNCS,RNCS：异硫氰酸烯丙酯 异硫氰酸苯酯 来源困难,C2H5OH,回流,总收率65%, 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的合成,方法1,H2O2,HNO3/H2SO4,CH3ONa,SOCl2,Ac2O,方法2,H2O2,HNO3/H2SO4,CH3ONa,1.(CH3)2SO4,
5、2.(NH4)2S2O8,SOCl2, 奥美拉唑的合成(),(R，S),b切断,b,二、2-氯5-甲氧基-1H-苯并咪唑与3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶甲硫醇反应,+,(R，S),NaOH/C2H5OH,反应条件和奥美拉唑的合成()相似 但两原料来源困难，合成难度大，文献资料少，实用价值不大,c 切断,c,三、4-甲基邻苯二胺和2-(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基甲酸反应,+,(R，S),NaIO4,HCl,(7-23)化合物合成路线长，制备困难。 使整个合成路线较长，后处理麻烦 总收率低于奥美拉唑的合成(),(7-23),d切断,d,四、5-甲氧基-2-甲基亚磺酰基-1H-苯
6、并咪唑金属盐与1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓盐反应,+,丁基锂/HF,鎓盐,奥美拉唑,制备困难,丁基锂：价格昂贵。遇水和空气分解，反应条件苛刻,第三节 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的生产工艺原理及其过程,1.Ac2O,2.HNO3,KOH/H2O,SnCl2/HCl,CS2/KOH/C2H5OH,一、 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备,1.Ac2O,2.HNO3,KOH/H2O, 4-甲氧基-2-硝基乙酰苯胺的制备,1、工艺原理,乙酰化保护两个作用： 一、保护氨基防止氧化发生(芳伯胺、硝酸硝化) 二、避免氨基在酸性条件下成銨盐(NH3+具有强吸电子作用，使氨基由邻对位定位基变成间
7、位定位基，减慢硝化反应速度,1.Ac2O,2.HNO3,乙酰基在氨基保护中应用较多 稳定性大于甲酰基，在酸性或碱性条件下水解可脱保护 氨基的乙酰化可采用羧酸法、酰氯法、酸酐法 用乙酸酐进行酰化，反应是不可逆的，乙酸酐的用量一般略高于理论量既可，亦高收率得到乙酰胺结构。,芳环上的硝基取代反应时药物合成中常见的反应 硝化剂有硝酸、硝酸与硫酸混合液（混酸）、硝酸盐-硫酸以及硝酸-乙酸酐 硝酸作硝化剂，反应中产生水而使硝酸稀释，减弱至失去硝化能力，硝酸只适用高活性芳香族化合物的硝化,反应机理,Ac2O/ H+,HNO2,HNO3,2、反应条件与影响因素, 乙酸酐做酰化剂，进行芳胺的乙酰化反应，温度为0
8、-5，反应在很短的时间内即可完成。若温度过高，可能产生二乙酰化物, 4-甲氧基乙酰苯胺在乙酸和水混合液中的溶解度低于对氨基苯甲醚，从反应液中析出。可通过加热方式，将析出的乙酰化物溶于反应液，自然冷却下析出的细小结晶，利于硝化反应进行完全。 提高硝化反应温度，利于加快硝化反应速率(一勺烩收率84%),3、工艺过程, 4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备,1、工艺原理,KOH/H2O,CH3COOK,2、反应条件与影响因素,Claisen碱液 176 g KOH溶于126mL水中，加甲醇至500 mL 反应中加水稀释反应液的目的是使水解完全,3、工艺过程,P211,二、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫
9、醇的制备,SnCl2/HCl,CS2/KOH/C2H5OH,(一) 4-甲氧基邻苯二胺的制备,1、工艺原理,Ar-NO2,Ar-NH2,金属Zn、Sn和Fe (酸性条件下) 催化氢化 水合肼 硫化钠,机理,金属,金属,金属,金属,金属,H+,H+,H+,ArNOH,ArN=O,ArNO,-,ArNOH,-,Ar-NH2,2、反应条件与影响因素,中和速度与温度 注意中和速度，温度不超过40，产物易氧化，温度也不要低于20 ，否则盐析出，影响萃取效果 产物4-甲氧基邻苯二胺性质不稳定 遇空气氧化，不易存放，现制现用,3、工艺过程,P212, 5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备,1、工艺原理
10、,+,回流,乙氧基黄原酸钾,2、反应条件与影响因素,原料摩尔比 乙醇原料又为溶剂,生成5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇钠盐，加酸游离析出,产生硫化氢，需要碱性水溶液吸收尾气,3、工艺过程,P212,第四节 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐的生产工艺原理及其过程,H2O2,HNO3/H2SO4,CH3ONa,SOCl2,Ac2O,一、4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备, 2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,H+,+,+,2、反应条件与影响因素,过氧乙酸和过氧化氢均为弱的氧化剂，需要强的反应条件 温度80 90 反应时间24 h 甲基相对稳定 用40%氢氧
11、化钠调节pH。可除去多余的乙酸,3、工艺过程,P213, 4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,HNO3/H2SO4,吡啶SP2杂化 无苯环的电子杂化,吡啶-N-氧化物： 氧原子与杂环形成给电性的P- 共轭 易进行硝化反应 取代在杂原子N的对位,机理,HNO3/H2SO4,高,很少,三个甲基供电子,2、反应条件与影响因素,温度 温度高，硝化加快 副反应增多(氧化、断键、多硝化、硝基置换) 为放热反应 使用混酸为硝化剂,硫酸脱水值=,混酸中硫酸含量,(混酸中含水量+硝化后生成水量),3、工艺过程,P214, 4-甲氧基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的制备,NO2-,CH3ON
12、a,2、反应条件与影响因素,4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物与甲醇钠摩尔比为1：1.5， 增加甲醇钠的配比，提高4-硝基-2，3，5-三甲基吡啶-N-氧化物的转化率,产物易吸潮，干燥处存放,3、工艺过程,P215,二、2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的制备,（一） 3,5-二甲基-2-羟甲基-4-甲氧基吡啶的制备 1. 工艺原理,重排反应,质子离去决定反应速度,自由基历程,离子对历程,2、反应条件与影响因素,重排反应温度为110，低于乙酸酐的沸点(目的) 水解反应在氢氧化钠水溶液中进行，回流3 小时，反应完全,重排反应为无水操作，微量水对脱质子反应不利，可阻断反应的
13、进行,重排反应中乙酸酐为反应物和溶剂，过量可回收套用，降低成本,3、工艺过程,P216, 2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧吡啶盐酸盐的制备,SOCl2,+ SO2 + HCl,机理,2、反应条件及影响因素,生成氯化亚硫酸酯的反应为一个放热反应，温度控制在为0以下 氯代在室温中进行,注意无水操作,氯化亚硫酸酯、,SOCl2,3、工艺过程,P217,第五节 奥美拉唑的生产工艺原理及其过程,一、5-甲氧基-2-（3，5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基）甲硫基-1H-苯并咪唑的制备,NaOH,硫醇钠,Williams反应：制备醚,2、反应条件及影响因素,碱液略过量，使硫醇完全转化为硫醇钠,粗产品不
14、经提纯直接用于下步反应,甲醇与水为混合溶剂，溶解度良好，利于反应,3、工艺过程,500 ml三颈圆底烧瓶1只,安装搅拌轮、0100的温度计和加液管,置于恒温水槽中。烧瓶内,加入苯并咪唑物26. 8 g(0. 15 mol) 、去离子水30ml、NaOH 6. 0 g(0. 15 mol)和乙醇200 ml,搅拌溶解后,加入氯甲基物33. 3 g(0. 15 mol) ,加热搅拌回流3 h。反应完毕,冷却,过滤,滤液用36%乙酸调至pH值= 7,加入去离子水适量,用乙酸乙酯萃取4次,合并有机层,水洗,无水Na2 SO4干燥。过滤,滤液回收溶剂后,析出固体,得硫醚粗品。用乙酸乙酯重结晶,得米黄色固
15、体。,戴立言,王井明,陈英奇,金旭虎.奥美拉唑的合成新工艺研究 J.浙江大学学报(工学版)，2004，38(3)：333-336.,二、奥美拉唑的制备,1、工艺过程,(R，S),氧化剂可选用30%双氧水、高碘酸钠、叔丁基次氯酸酯 等摩尔量成亚砜 二摩尔量成砜,间氯过氧苯甲酸,2、反应条件及影响因素,MCPBA等摩尔量氧化成亚砜,在氯仿、乙酸乙酯中有一定的溶解度，均可做溶剂,氧化剂过量副产物,产物易氧化分解，避光于干燥阴凉处存放,奥美拉唑纯化不能采用加热重结晶的方法,3、工艺过程,500 ml三颈烧瓶1只,安装搅拌轮、- 5050的温度计和加液管,置于冰盐浴槽中。另取200 ml烧杯1只,加入二
16、氯甲烷45 ml、乙醇12 ml、间氯过氧苯甲酸24. 6 g(0. 1 mol) ,备用。三颈烧瓶内,加入二氯甲烷170 ml、如上制备的硫醚32. 8 g (0. 1 mol) ,溶解后加入NaH2CO3 8. 4 g (0. 1 mol) 、去离子水115 ml,冷却至- 5。将上述间氯过氧苯甲酸溶液,沿加液管,用2. 5 h从液面下指向叶轮的末端添加至被快速搅拌的硫醚溶液中。反应毕,添加5的去离子水115 ml和50%的NaOH溶液15 ml到反应物中。溶液在05 保持30 min,有相分离后弃去二氯甲烷层。在15 的真空下(50 mmHg)浓缩水层2 h,除去大部分残留的二氯甲烷。加入乙醇,调节其含量至15% (体积比) 。12.3OPZ的结晶和回收在30 min内,从液面下添加40%的甲酸甲酯6 mL调节pH值,保持混合物20 min,使内部温度升至20 。投放晶种0.
