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1、恶性肿瘤靶向治疗的进展,本文档由医学百事通高端医生网专家制作 免费咨询医生网址：,依据已知肿瘤发生中设及的异常分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗（Molecular targeted therapy）。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。,肿瘤靶向治疗的基本概念,理想的肿瘤靶点具有以下特点：,是一种对恶性表型非常重要的大分子 在重要的器官和组织中无明显表达 具有生物相关性 能在临床标本中重复检测 与临床结果具有明显相关性,分子靶向药物的共同特点,具有调节作用和细
2、胞稳定作用 临床治疗不一定需要达到剂量毒性（DLT）和最大耐受量（MTD） 毒性作用和临床表现与细胞毒药物有很大区别 直接针对引起癌变分子机制，比传统化疗更有选择性和有效性 与常规治疗（化疗、放疗）合用，常有更好的疗效,分子靶向药物的范畴,信号转导抑制剂 肿瘤血管生成抑制剂 单克隆抗体 基因治疗 抗肿瘤疫苗,主要分子靶向药物的分类, 小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂： 吉非替尼（Gefitinib）、埃罗替尼（Erlotinib）等。 抗EGFR的单抗：西妥昔单抗（Cetuximab）、帕尼单抗（Panitumumab）、Matuzumab(EMD 72000)。 抗Her-
3、2的单抗：曲妥珠单抗（Trastuzumab）。 Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼（Imatinib）、尼洛替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）。 抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单抗：贝伐单抗（Bevacizumab） 抗CD20的单抗：利妥昔单抗(Rituximab)。 IGFR-1激酶抑制剂：NVP-AEW541。 mTOR激酶抑制剂：Temsirolimus(CCI-779)、Everolimus(RAD-001)。 泛素-蛋白酶体抑制剂：硼替佐米（Bortezomib）。 其他：Aurora激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。 多靶
4、点抑制剂：舒尼替尼（Sunitini）、索拉非尼（Sorafinib）、拉帕替尼（Lapatinib）、范德他尼(Vandetanib)等。,表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂,苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。 2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚
5、期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。,吉非替尼（Gefitinib，ZD 1839） 商品名：易瑞沙（Irressa） 生产商：英国阿斯利康（AstraZeneca）,该药全球已超过10万例报告，为肿瘤生物靶向治疗中较为成熟者： 1.与化疗合用不增加疗效和生存期，适用于晚期NSCLC的二、三线治疗 2. 对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌）、不吸烟者疗效较好 3.对NSCLC脑转移患者有效，不受食物动力学影响。 4.对晚期头颈部鳞癌EGFR高表达患者，一线临床获益率45%，二线为25%。 5.Gefitinib联合FOLFOX4治疗难治性晚期大肠癌,有效率23%。,1. 是第一个被
6、证实能够延长肿瘤患者生存的表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂，以喹唑啉为基础药物，通常对EGFR基因多倍体或扩增者疗效更佳。 2. 与安慰剂相比，Erlotinib在生存期上有优势，且对非东方人、男性、吸烟者、鳞癌都有效，受食物动力学影响。 3. 2004年11月18日，美国FDA正式批准埃罗替尼上市用于治疗至少接受过一种化疗失败的局部进展期或转移性NSCLC,埃罗替尼（Erlotinib, OSI-774) 商品名：特洛凯（Tarceva） 生产商：瑞士豪夫迈罗氏 F.Hoffmann-La Roche,国际多中心期临床试验PA.3显示, Erlotinib与GEM合用治疗晚
7、期胰腺癌，临床获益率57.5%，PFS 3.75月,OS 6.37月,均优于单用GEM(49.2%,3.55月,5.91月), EGFR表达状态对治疗结果无影响， GEM+Erlotinib现已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案,这是首次证实EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合化疗比单纯化疗更有效。,Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂,是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。,甲磺酸伊马替尼（Imatinib,mesylate，STI571)
8、 ： 商品名：格列卫（美国称Gleevec，欧洲称Glivec） 生产商：瑞士诺华（Novartis）,是一种2-苯胺嘧啶的衍生物，是与ATP相关的选择性Bcr-Abl酪氨酸激酶选择性抑制剂，能够与Abl激酶上的ATP结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），单药有效率98%。,2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最早也是最成功的范例 。,GIST的组织病理学: 诊断应用的生物学标记,GIST 表达 CD117
9、(c-Kit 酪氨酸激酶受体) 阳性率 95% CD34 (间质/造血前体细胞标记物) 阳性率 60% 70% 波形蛋白及平滑肌肌动蛋白 阳性率 15% 60% GIST 不表达 结蛋白 S-100,CD117 (c-Kit)阳性 GIST组织染色,c-Kit 受体结构,配体（SCF） 结合位点,C-Kit受体,细胞膜,与ATP位点结合的激酶区,已证实的伊马替尼可能作用机制,细胞核,信号转导通路的活化,c-Kit 受体,伊马替尼应用前,伊马替尼,阻断 ATP结合,信号转导通路受抑制,细胞膜,ATP 结合受体激酶部分,CT 扫描结果：肿瘤体积缩小,2000年6月27日,2000年10月4日,伊马
10、替尼治疗前,伊马替尼治疗后,CT 与 PET 扫描比较,2000年7月3日,2000年10月5日,伊马替尼治疗前,伊马替尼治疗后,伊马替尼治疗进展期 GIST的临床研究,*存活率指的是12个月时的情况,Bcr-Abl激酶功能区域突变导致ABL化学结构改变，使Imatinib与其无法紧密结合。为此，Novartis对Imatinib进行了化学修饰后合成了Nilotinib ，使之与ABL激酶更紧密地结合，对酪氨酸激酶的抑制作用比Imatinib强30倍。 Nilotinib可抑制对Imatinib耐药的Bcr-Abl突变型的激酶活性，还能抑制Kit和PDGFR激酶活性,亲和力大小依次是Bcr-A
11、blPDGFRc-Kit，而Imatinib: PDGFR c-Kit Bcr-Abl)。,尼洛替尼（Nilotinib，AMN 107） 生产商：瑞士诺华（Novartis）,Nilotinib用于对Imatinib耐药或不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）、难治性或复发的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（ALL）、胃肠道间质细胞瘤（GIST）以及初治的系统性肥大细胞增多症（SM）。,抗EGFR的单克隆抗体,是一种表皮生长因子受体（Hunman Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR或c-erbB-1）Ig G1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合
12、体，由鼠抗EGFR抗体和人Ig G1的重链和轻链的恒定区域组成。 与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。,西妥昔单抗（Cetuximab IMC-C225) 商品名：爱必妥（Erbitux）生产商：德国默克（Merck）,2004年2月26日，美国FDA批准C225与CPT-11联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性CRC ，或单药用于不能耐受化疗的CRC 美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗
13、方案 2007年C225在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。,C225的临床适应症,对EGFR阳性、CPT-11耐药的晚期CRC， C225单药有效率11%；联合CPT-11有效率23%，联合5-Fu/FA+ CPT-11，有效率48%63%；联合FOLFOX4一线治疗转移性CRC，有效率72%。 C225H联合Bevacizumab，三线治疗大肠癌CRC的有效率20%，高与FOLFOX或FOLFIRI二线治疗的疗效。 C225+Bevacizumab+CPT-11联合治疗CPT-11耐药的晚期CRC，有效率为37%，与一线化疗疗效相当。 Cetuximab还能明显抑制高表达EGFR的头颈部
14、鳞癌，无论单药还是联合放化疗，均能提高局部晚期头颈部鳞癌的疗效。,C225是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物 临床疗效,抗Her-2的单克隆抗体,Her-2/Neu是一种癌基因，编码酪氨酸蛋白激酶c-erbB-2，能使乳腺癌细胞生长的酪氨酸激酶通路活化。 1998年9月25日上市的Trastuzumab是一种将人Ig G1稳定区和针对Her-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗P185单克隆抗体。 作用机制是干扰 Her-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。,曲妥珠单抗（Trastuzumab）商品名：赫赛汀（Herceptin）
15、生产商：瑞士豪夫迈罗氏（F.Hoffmann-La Roche）,Trastuzumab用于治疗Her-2阳性的晚期乳腺癌和乳腺癌的辅助和新辅助治疗。 单药对乳腺癌的有效率15%24%，与化疗合用有效率41%56%，与化疗无论同时抑或序贯使用均能显著提高患者的PFS和OS。 与AC方案合用时，心脏不良反应发生率高达27%，而单用AC方案化疗，发生率仅8%。 Trastuzumab术后应用可提高Her-2阳性乳腺癌患者DFS和OS。,临床疗效,抗血管内皮生长因子受体（VEGFR）的单克隆抗体,是一种针对血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor,VE
16、GFR-A）亚型的重组人源化单克隆抗体（93%人，7%鼠），能结合并中和VEGF的活性，阻断其活化而产生抗肿瘤作用。,贝伐单抗（Bevacizumab）商品名：阿瓦斯汀（Avastin） 生产商：瑞士豪夫迈罗氏 （F.Hoffmann-La Roche）,Avastin单药治疗晚期大肠癌，有效率仅12%，联合IFL方案45%，比IFL方案提高中位生存期4.7月（20.3月 vs 15.6月，P=0.00004）。 Avastin联合DDP、CPT-11治疗晚期胃癌和胃-食管交接癌的II期临床研究中，16例可评价病例中12例PR（75%）；联合PTX，PFS 10.9个月，而单用PTX，PFS 6.1个月。 Avastin联合PTX比单用PTX治疗晚期乳腺癌可以将PFS由6.11月提高到10.9月。,Avastin的临床疗效,2005年ASCO会议，E4599（ECOG）试验显示 Avastin加PTX+CBP方案可提高b和期非鳞型的NSCLC患者的中位生存期2.3月（12.5月 vs 10.2月
