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1、第二章 实验动物遗传学质量标准化,第一节 概述 第二节 近交系动物 第三节 封闭群动物 第四节 杂交群动物 第五节 突变系动物 第六节 遗传质量监测 第七节 实验动物的命名,第一节 概述,一、实验动物遗传学质量标准化的意义,一、实验动物遗传学质量标准化的意义,动物实验结果的重复性取决于动物个体差异，而动物个体特征主要受遗传基因控制，故实验动物的遗传学质量对动物实验结果有重要影响。 不同基因型动物，生物学特性有明显差异，对实验刺激有不同反应。,1907年，C. Little以毛色基因为标记，采用近亲繁殖而育成了DBA近交系小鼠，成为实验动物科学发展史上第一个近交系动物。至今已经80多年，仍在保持
2、饲养，广泛应用。 Bagg用相同的方法于1913培育成功BALB/c近交系小鼠. 1966年，在无菌动物技术的基础上，又培育出了突变系小鼠裸鼠，为肿瘤、免疫、传染病学的研究开创了新的道路。,二、实验动物按遗传学控制分类,近交系动物（inbred strain animal )相同基因型 杂交F1代动物(F1-Hybrid animal) 相同基因型 封闭群动物(closed colony animal) 不同基因型 突变系动物（mutant strain animal）,实验动物按遗传学控制分类,第二节 近交系动物,一、基本概念 1.近交（inbreeding) 遗传上血缘关系较近的雌雄个体之
3、间的近亲交配。 实验动物育种多采用兄妹交配(sisterbrother mating)的方法近交。,近交类型,（1）纯交（Incross）即相同基因型个体之间的交配，如AAAA其仔一代全为AA。 （2）回交（Backcross）：纯合子与杂合子之间的交配，如AAAa仔一代各一半。 （3）互交（Intercross）：杂合子与杂合子之间的交配，如AaAa，仔一代AA1/4 、Aa 1 /2 、aa 1/4 。,近交方式 全同胞交配、亲子交配、半同胞、叔侄、祖孙等交配类型。,近交类型 纯交（incross） 相同纯合子(基因型个体)之间的交配 回交（backcross） 纯合子和杂合子之间的交配
4、互交（intercross） 相同杂合子之间的交配,二、近交系动物,经连续20代或20代以上的全同胞兄妹或亲子交配培育而成，品系内所有个体都能追溯到起源于第20代或以后代数的一对共同祖先的动物群体。,近交系动物一般称为之纯系动物 是采用兄妹交配（BXSbrother sister）或亲子交配（PXOparent xoffspring，父母与子女交配），连续繁殖20代以上而培育出来的纯品系动物。一般以小鼠为典型代表。所以把啮齿类动物同胞兄妹连续交配达20代以上的品系称为近交系，其近交系数可达99.8%，,1、近交系：用大写的英文字母表示，如A系,TA1系。 2、近交代数：用大写的英文字母F表示,
5、如近交78代，表示为F78。,命名,王英培育C57 BL/6N近交系小鼠，繁殖超过100代，使它与另一个分支分开，并发现它与其它分支之间存在遗传差异，这个分支称之为 。 A 品系 B 亚系 C 支系 D 重组近交系,3.亚系 是指育成的近交系在培育过程中，由于杂合子基因的分离，基因突变的产生以及抽样误差导致部分遗传组成改变而形成遗传差异的近交系动物群。,1、亚系：在原来的品系后面加/, 再加数字、培育人名、小写英文字母表示。 如DBA/1, DBA/2 ； CBA/J BALB/c,命名,李莉培育BALBc近交系小鼠，小鼠胚胎经冷冻并在液氮中保存10年，复苏后移植到ICR小鼠的体内，生出的小鼠
6、属于BALBc小鼠的 。 A 品系 B亚系 C支系 D 重组近交系,4.支系(subline) 当饲养环境改变，或对动物进行某些技术性处理时，也有可能对近交系的某些生物学特征产生影响，这些特征可能是遗传性的，也可能是非遗传性的。这些处理在某些实验中会影响实验结果，因此有必要对同一品系或亚系进行区分，这些经过处理的动物可视为这些近交系或亚系的支系。,1、支系：在原来的品系后面加小写英文字母表示。 如C3Hf CBAh,命名,小写英文字母的意义： 卵子移植e 奶母代乳f 人工喂养h 冷冻胚胎o,1.遗传基因位点的纯合性 2.遗传组成的同源性 3.表型一致性 4.遗传组成独特性 5.长期遗传稳定性
7、6.遗传特征的可辨性,二、近交系动物的特征,7.对外界因素的敏感性 8.生活力(vigour)下降 9.国际分布广泛,节省样本量。 组织细胞或肿瘤移植,个体间相容性一致。 隐性纯合基因的暴露，获得先天性畸形及先天性疾病的动物模型，如糖尿病、高血压等。 某些品系自发或诱发肿瘤，成为肿瘤病因学，肿瘤药理学模型。 多个近交系同时使用，分析不同的遗传组成对某项实验结果的影响，或观察实验结果是否具有普遍意义。,三、近交系动物的应用,三、近交系动物的分类和应用,普通近交系 重组近交系 同源近交系 同源导入近交系 同源突变近交系 分离近交系,1.普通近交系 普通近交系动物是通过至少（或相当）20代以上兄妹或
8、亲子交配之后培育成的。,由两个近交系杂交后，从杂交(F1)一代中随机配对，经20代以上的兄妹交配而成的近交系。 该品系动物既具有其双亲品系的特性，又具有重组后一组内和每个重组近交系的特征,2.重组近交系,命名,两个近交系的缩写中间加X表示： 如CBLB/c C C57Bl/6 B6 CXB6 常用缩写 C57Bl/6 B6 CBLB/c C CBA CB C3H C3,应用： 重组近交系对祖系间有差异的性状和基因进行遗传分析是非常有用的实验材料。,分离分析 连锁分析 功能分析,肌萎缩硬化症是一种由隐性遗传基因突变导致的遗传性疾病，由dy基因控制这个性状。李宁想研究肌萎缩硬化症的发病机制，他应该
9、采用什么动物？ A 封闭群 B 杂交一代 C 同源导入近交系 D 重组近交系,同源突变近交系是在一个近交品系内发生了一个重要的单个基因突变，或者通过一系列的多次杂交和回交把一个基因导入一个近交背景品系内部形成与原株相对应的同源株。 譬如，近交系小鼠129的种群中，某些个体发生了“肌萎缩症”的隐性遗传突变，由dy基因控制这个性状。这个突变育成了dy的突变品系，称为129-dy。这样129与129-dy便互交成为了同类系，因为它们两系除dy一对等位基因之外，其他基因都基本是一致的。,命名： 是在原来品系或亚系名称符号之后加一连接号“-”，再写一斜体字的基因符号。如果这个基因是隐性的则字母全用小写，
10、如果是显性的则第一个字母用大写，如DBA/Ha-D,129-dy等。 如果突变基因或导入基因仍处于杂合状态，则在“-”后添一加号“+”，再加基因符号，如A/Fa+C，C3H/N-+Wj。 当同类系是采取中制杂合近亲繁殖的，则其分离位点是否写出随意，例如129或129-CcbC；SEAC-a+/+se或SEAC/Gn。 同源株如在两个品系杂交中形成，其命名符号，一般是由最初杂交的两个品系的命名符号所形成，例如，B1O，D2/OSnN（特征是缺少补体5），O代表Old（老），BIOD2/OsnN（特征是有补体5和脑积水者较常见），n代表new(新)。,品系： 我国现已引进的同类突变系（异单基因近交
11、系）有：C57BL/6J-Ob/Ob，为先天性肥胖型动物模型，血糖偏高。 C57BL/KS-db/db，为型糖尿病模型。C57BL/6J-bg/bg，为NK细胞缺陷的模型。,在一个普通的近交系中，几乎所有基因位点上都带有相同的基因。如果两个近交系除了个别位点上携带不同的基因外，而其它位点上的基因都一样，我们就称这两个近交系是同源的，即遗传上相同，而称个别不同的基因为差异基因。 获得遗传上同源状态的近交动物途径有基因突变、基因导入和强制基因杂合三种方式。,3、同源近交系,(1)同源突变近交系 两个近交系,除了一个指明位点等位基因不同外，其它遗传基因全部相同的品系。 是某个近交系在某基因位点上发生
12、突变而分离出的近交系亚系，与原近交系的差异只是发生突变的基因位点上带有不同的基因，而其它位点上的基因完全相同。,命名,在发生突变的近交系的后面加上用斜体英文字母表示的突变基因，中间加-分开表示： 如DAB/Ha-D,（2）同源导入近交系 通过基因导入的方法将一个目的基因导入某个近交系的基因组内，由此形成的一个近交系与原来的近交系只是在一个很小的染色体片段上基因不同。,基因导入的方法 杂交互交(crossintercross) 回交(backcross),(3)分离近交系 在培育近交系的过程中，采用一定的交配方法，迫使个别基因位点上的基因处于杂合状态，则分离出该基因位点上带有不同等位基因的两个近
13、交系亚系。,四、常用近交系的介绍,（一）国内育成品系,1中国1号 C-1, 起源：1955年中国医学科学院实验医学研究所，将昆明种小鼠经近亲交配20代以上而育成。 毛色及（基因） 白色（aabbcc） 主要特征：繁殖力中等，2月龄体重17g，肿瘤自发率低。,2津白1号（TA1）,起源：1955年天津医学院将昆明鼠经近亲交配20代以上而育成。 毛色 白化（aabbcc） 主要特征：繁殖力中等，2月龄体重2025g，肿瘤自发率低。,3津白2号（TA2）,起源：1963年天津医学院将昆明种小鼠经近亲交配20代以上而育成。 毛色：白化（aaBBcc） 主要特征：高乳腺癌，繁殖力中等。,4615,起源：
14、1961年中国医学科学院输血和血液研究所将普通小白鼠与C57BL/6杂交所生仔代，经近亲交配20代以上而育成。 毛色：深褐色（aabbCC） 主要特征：肿瘤发生率为1020%（乳腺癌，肺癌），对津638白血病病毒敏感。,5AMMS号,起源：1974年军事医学科学院将昆明种小鼠近亲交配20代以上而育成。 毛色：白化（aabbcc） 主要特征：对炭疽弱毒株比较敏感，对骨髓多向性造血干细胞测定比较规律。,6LIBP/1号,起源：兰州生物制品研究所1979 毛色：白化（aaBBccDD） 主要特征：对流行性出血热和炭疽杆菌敏感。,（二）国外培育的近交系,1BALB/c,BALB/c,1、起源：Bagg
15、 1913年开始维持白化小鼠，1923年Dowell开始采用近亲繁殖，1932年Snell得到第26代传播世界各地，我国1979年从美国引进。 2、近交代数：157代（美国NIH，1973） 3、毛色：白色（AAbbcc） 4、主要特性： a:免疫学特性：易患慢性肺炎，不易诱发免疫耐受性。 b.生理学特性：血压较高，对X射线极敏感。 c.癌发生率：乳腺癌发生率低，常发肾上腺及肺癌。 d.老化及寿命：老龄鼠易出现心脏病，多发动脉硬化症，寿命分别为561和509天（SPF）。 5、饲养注意点：由于易患慢性肺炎，最好不要和其他近交系小鼠同室饲养。,2C3H,起源：1920年Strong用BaggDB
16、A杂交后代中，经20代以上近交育成，1975年从美国引入我国。 近交代数：138代（Jacson, 1973） 毛色：野生色（AABBCC） 主要特性： a.免疫学特性：IgM随年龄增长而有所升高，无菌饲养动物的IgM 量为普通饲养的2倍以上，较易诱发免疫耐受性。皮注5%酪蛋白0.5ml，每周5次，3周后患淀粉样变症。 b.生理学特性：红细胞及白细胞数较少。 c.癌发生率：乳腺癌发生率85100%，肝癌发生率较低。 饲养注意点：较易饲养，繁殖用母鼠从较早期便有乳腺癌发生，患病后，幼仔哺育不良，应注意种鼠的选择。,3DBA/1,起源：19071909年little从带色的小鼠群中分离后，经近亲交配繁殖而成。 1977年从英国实验动物中心引进。 毛色：浅灰色（aabbCCcdd） 主要特性： a:免疫学特性：对实验性结核菌敏感，对小鼠伤寒C5敏感。对疟原虫感染有抵抗力。 b:生理学特性：红细胞数多，全部老龄
