《人类的多基因遗传课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《人类的多基因遗传课件（46页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第五章 多基因遗传病,Polygenic Inheritance Disease,本章介绍,高血压、糖尿病、哮喘，这些常见的疾病属于多基因遗传病。多基因遗传的性状是一种数量性状，在群体中呈正态分布。多基因遗传病的发生，不仅受遗传的影响，而且受环境的影响。在多基因遗传病中，遗传因素和环境因素的共同作用决定一个个体的易患性。易患性达到一定限度，个体就会患病。由此，估计多基因遗传病的发病率，要考虑到家族中的亲属级别、患病人数、病情等多种因素。,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状（quantitative trait）,（一）质量性状（qualitative trait） 单基因性状的遗传决定
2、于单个主基因（major gene）。 变异的个体可明显区分为23个群，之间差异显著。这类性状的变异在群体中的分布是不连续的，称为质量性状（qualitative trait）。,（二）数量性状（quantitative trait） 某类性状在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状。 多基因遗传病的变异在群体中的分布是连续的，可以正态分布曲线表示。如：人的身高、体重、肤色、血压和智力都是多基因性状 。,质量性状：,完全显性： aa AA、Aa,数量性状：,身高遗传,隐性 AA、Aa aa,例：肤色遗传 设：肤色加深基因、 一般基因、,P 纯黑人 AABB AABB 白人, AABB 稍黑
3、,多基因表型：肤色,人皮肤颜色的变异,白 中间 黑,变 员 数,多基因表型：体重,数量性状与质量性状的关系,数量性状呈连续变异，受微效多基因控制； 质量性状呈现不连续变异，受主基因控制（对性状起主要决定作用的基因叫主基因）。 无论哪种基因都位于染色体上，所以，对性状的控制就有某些必然联系，同时又有区别,二多基因假说 人类的一些性状或遗传病不是决定于一对主基因，而是有多对基因协同决定，这些基因对表型的影响小，故称微效基因（minor gene），多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为累加效应。这些基因称为累加基因（additive gene）。 多基因遗传时，除受微效基因作用外，还受环
4、境因素的影响，因此，这种遗传方式又称多基因遗传或多因子遗传（multifactorial inheritance）。,多基因假说的要点,（1）每对基因对表型的作用是微效的，且作用相等并呈累加作用； （2）微效基因之间缺乏显隐性关系，可分为有效基因和无效基因。多基因一方面对某一数量性状起微效基因作用，另一方面起修饰作用； （3）微效基因易受环境条件影响。微效基因的作用常常被整个基因型和环境的影响所遮盖，难以识别个别基因的作用； （4）多基因也位于核染色体上，并具有分离、重组、连锁等性质。 因各种因素的相互作用，某些基因也表现显隐性关系，有时表型分布呈偏态。,第二节 多基因遗传病,一、多基因遗传病
5、（polygenic inheritance disorder）,多基因遗传病 是指多对微效基因及环境因素共同控制的遗传病，又称多因子遗传病或复杂疾病（complex genetic disease）。,发病率一般都超过1/1000，疾病的发生都有一定的遗传基础，并常出现家族倾向，但不是单基因遗传，患者同胞的发病率不遵循1/2或1/4的规律，大约仅1%-10%，表明这些疾病有多基因遗传基础。,例如：某些常见的多基因遗传病,人类的原发性高血压 糖尿病 冠状动脉病 精神分裂症 哮喘 某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）,精神分裂症,二 多基因遗传病的特点,发病有家族聚集倾向，但不同于单基因遗传病，
6、同胞发病率较低。 患者一级亲属（双亲、同胞、子女）发病风险相同。 随亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率愈低的病种中，这种特征愈明显。,近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如常染色体隐性遗传病那样显著。 发病率有种族或民族差异，这表明不同种族或民族的基因库是不同的。,某些多基因遗传病患者不同级别亲属的发病风险,发 病 风 险 一卵双生 一级亲属 二级亲属 三级亲属,疾 病 群体发病率,唇裂腭裂 0.001 400 40 7 3 足内翻 0.001 300 25 5 2 神经管缺损 0.002 8 2 先天性髋关节脱臼 0.002 200 25 3 2 先天性幽门狭隘 0.0
7、05 80 10 5 1.5,疾病名称 群体发病率 中国人 美国人 脊柱裂 0.003 0.0025 无脑儿 0.005 0.002 唇/腭裂 0.0017 0.001 先天性畸形足 0.008 0.015 先天性髋关节脱臼 0.015 0.007,三、度量多基因病的常用指标（一）易患性 阈值学说,1、易感性和易患性 易感性（susceptibility）在多基因遗传病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险,称为易感性 。 易感性仅指个体的遗传基础。,易患性（liability）多基因遗传病中，由于遗传基础和环境因素
8、的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性（liability）。 易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。,、阈值（threshold） 当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病，这个限度即阈值（threshold）。 易患性的变异在群体中的分布就被阈值分为两部分：大部分为正常个体，小部分为患者。,阈值学说 在一定的环境条件下，阈值标志着发病所需的、最低限度的易感基因（致病基因）的数量。,变 员 数,舒张压 -40-60-90-130- mmHg,例：原发性高血压,群体易患性平均值与阈值的关系,群体
9、易患性平均值与阈值相距越远 ( 越近 ) 则易患性平均值越低（越高），发病率越低 (越高)。 因此，可从群体发病率的高低计算出阈值与平均值之间的距离。,（二）遗传率 （heritability）,多基因性状或疾病的发生受遗传基础和环境因素的双重影响,其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率或遗传度，常用百分率（%）来表示。 遗传率=100%， 遗传率70%80%， 遗传率30%40%， 遗传率=0,一些常见多基因遗传病的群体发病率和遗传度,（三）多基因遗传病发病风险的估计,1. 遗传率较高（），群体发病率在.的多基因病中，患者一级亲属的发病率近似于群体发病率的平方根f= （f代表患者一级亲属发病率
10、，p代表一般群体发病率） 例如：唇裂在我国人群中的发病率为.17，遗传率为，患者一级亲属的发病率为 =0.04(4%) Edward公式,如果群体发病率过高或过低，则上述Edward公式不适用。 要了解一群体发病率、遗传率和患者一级亲属发病率的关系，在下图中即可查出。 如原发性高血压的群体发病率约为6%，遗传率为62%，患者一级亲属的发病风险从下图中即可查出约为16%。,2. 在一个家庭中，有两个以上患者时，一级亲属的再发风险相应增加。 例如：唇裂 生一个患儿时，估计第二胎的再发风险是4% 生两个患儿时，估计第三胎的再发风险是10%,3. 病情严重者，其一级亲属发病风险高。 例如： 患者一侧唇
11、裂，同胞的再发风险为2.6%，两侧唇裂合并腭裂患者同胞的再发风险约为5.6%,4. 发病率有性别差异时的再发风险 某一多基因病，如果发病率有性别差异时，则发病率低的一级亲属发病风险高。（ carter效应） 低的性别患者,例如：先天性幽门狭窄男性的发病率0.5%，女性0.1%; 男性患者的儿子发病风险为5.5%，女儿为1.4%； 女性患者的儿子发病风险为20%，女儿为7%。,四、多基因病的研究进展,双生子法 领养研究 相关分析（利用候选基因） 连锁分析,连锁分析流程： 1、家系收集与整理大家系，隔离封闭 2、提取基因组DNA 3、基因组扫描分析微卫星DNA 4、计算机软件系统分析连锁位点 5、
12、分析连锁位点附近的控制基因结构,多基因病研究的趋向定位克隆,统计学分析,连锁分析,Lod Score 受累同胞对 受累亲属对,关联分析,单体型相对风险 遗传连锁不平衡,染色体畸变,定 位,全基因组扫描,精神分裂症可能的易感基因侯选区,染色体 易感基因候选区 研究者及文献出处 22 22q11 Nat Genet 1998 22q Am J Med Genet 1998 22q12 Am J Med Genet 1996 D22S278 Cold Spring Harb Symp Quant Biol 1996 22q12-q13.1 Am J Med Genet 1996 6 6p23(D6S309-D6S1578) Am J Med Genet 1999 6q16-q24 Am J Med Genet 1998 6p Nat Genet 1996 D6S470 Am J Med Genet 1996 6pter-p22 Nat Genet 1995 6p22 Nat Genet 1995 6p24-22 Nat Genet 1995,
