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1、子宫内膜异位症发病机制、诊断及治疗,中国医学科学院 中国协和医科大学,北京协和医院,郎 景 和,2,子宫内膜异位症的新定义,正常情况下，子宫内膜覆盖在子宫腔表面，如果子宫内膜在子宫腔以外的部位种植生长并且反复出血，引起症状，即称为子宫内膜异位症(Endometriosis)，简称内异症（EM）。,内异症（EM）的现代定义是子宫内膜在子宫腔以外生长，引起病变或症状。 内异症累及 10%15%的育龄妇女，发病率上升，有“现代病”之称。 内异症引起的慢性盆腔疼痛、痛经和不育，严重影响妇女的健康和生活质量。 内异症病变广泛，形态多样，极具侵袭和复发性，成为难治之症。,4,子宫内膜异位症的常见部位,卵巢
2、，子宫浆膜，输卵管，子宫骶骨韧带，子宫直肠凹，直肠，膀胱等处,子宫内膜异位症病变分布,盆腔的“沙尘暴”,6,盆腔外的子宫内膜异位症,约占盆腔子宫内膜异位症的110 可在身体各个部位，但以肠道、泌尿系腹壁及会阴切口、肺部等部位较多,1920年Cullen创作的异位子宫内膜组织部位简图,8,我们将其认为是一种“良性癌”,遗传性疾病 炎症性疾病 免疫性疾病,“A B C”- A Benign Cancer,出血引起的疾病 器官依赖性疾病 激素依赖性疾病,1998. Quibec Int EM,9,病 因 学,种植学说 体腔上皮化生学说 遗传学说 免疫学说 医源性(直接移行),10,内异症的发病,转移
3、理论（Metastatic theory） 植入性 (Implantation) - 经血逆流种植 侵入性 (I n v a s i o n) - 内膜细胞经 血流及淋巴运送 转化理论（Metaplastic theory） 体腔上皮或间皮（Coelom-epithelium or mesothelium）化生,“双转” 或 “Double M” 理论,11,子宫内膜异位症的病因,发病学说纷云，仍以经血倒流、种植，和体腔上皮化生为主要理论。,关键在于,科学解释,模型建立,临床循证,12,经血的逆流和种植,经血的逆流是个颇为普遍的现象，达70-90%。 而EM的发病只在10-20%。 种植何以发
4、生？ 也称种植并非罕见，又因何得以生长、出血，发生病变？,Why does this lead to EM in some women, but not in the others?,子宫内膜异位症,不发展成为子宫内膜异位症,经血逆流种植学说,14,经血倒流、种植要具备四个基本条件方可确立（4 must）,子宫内膜细胞必须通过输卵管进入腹腔,经血碎片中的细胞必须是活的,细胞必须有能力移植到盆腔器官组织上,内异症在盆腔的解剖分布必须与脱落细胞 的种植原理一致,15,要突破“三道防线”,1 腹水 2 腹腔细胞巨噬细胞、自然杀伤细胞 （NKC） 3 腹膜细胞外基质（ECM）,16,“AAA”模式与“
5、三部曲”,A. Attachment: 黏 附 A. Aggression：侵 袭 A. Angiogenesis：血管形成,17,粘 附（Attachment）,粘附是异位内膜“入侵”盆腹腔及其它器官组织的第一步。 粘附包括同种细胞间脱离粘附及异种细胞间得以粘附。 粘附分子是一类存在于细胞表面，介导细胞之间相互作用的家族。,18,细胞间黏附因子-1（ICAM-1，CD54）是非常重要的粘附分子，属于免疫球蛋白的超家族。 在内膜异位症患者血清ICAM-1水平高于正常，且随期别而上升。,粘 附 (2),19,粘 附 (3),钙粘蛋白（Cadherein）为同种细胞间之调节分子，其复合体E- Ca
6、dherein、N-Cadherein 可以抗侵袭，而其分子结构的破坏将使细胞间失去粘附，血清中SE- Cadherein上升（内膜异位症者高于正常）。细胞获得了侵袭性，细胞获得了迁徙（转移）能力。,20,侵 袭（Aggression）,侵袭的发生需要细胞外基质（ECM）的降解和重建。 基质金属蛋白酶（MMPs）最为重要，EM患者之异位间质细胞中MMP2、MMP9表达增高，促进了种植侵袭。,21,血管形成（Angiogenesis）,血管形成使异位内膜种植后生长的必要条件。 血管内皮生长因子（VEGF）表达水平上升；血管形成抑制因子，血小板反应素（TSP-1）则水平下降。 它们在不同病变中表达
7、不一，表明不同病变的血管活性不同；它们在内膜异位症患者和非内膜异位症对照组表达不一。,黏附,侵袭,血管形成图解,23,24,重要的发现是 (1),内异症的在位内膜有强的粘附、侵袭和血管形成能力。 内异症的在位内膜之Cox-2表达亦高，增加侵袭、血管形成。 内异症的在位内膜之芳香化酶p450增加，促进雌激素合成和异位分泌。,25,EM在位内膜RANTES（Regulated on activation normal T cell expressed and secreted, 正常T淋巴细胞表达和分泌激活调节因子）表达强度 RANTES 单核巨噬细胞游出，激活 （免疫异常，易发生粘连、血管形成）
8、异位内膜受刺激RANTES 正反馈“链式反应”,重要的发现是(2),26,第一类序列与已知基因的同源性高于98%，可以认为即是代表该基因，有14个这样的克隆； 第二类序列在数据库里有高度同源的EST，其中有的与其同源EST完全相同，但所代表的基因的全序列尚未找到，这类的克隆有10个； 第三类有4个，是未在数据库中找到高同源的序列的克隆，可能代表新的基因。,重要的发现是(3),共克隆了32个差异片段。申请了Genebank 注册号。大小介于300-1500bp。将已测序的差异片段分为三类：,EM在位内膜基因差异,27,Fig Fluoro-DDPCR electrophoresis,- Lang
9、 JH, et al.,28,是EM患者与非EM正常者在位内膜的根本差异； 是异位内膜与在位内膜之间的一种差异； 是不同人（即患者与非患者）经血逆流或经血内膜碎片是否“异地”粘附、侵袭、生长的关键； 是“源头治疗”的理论基础 是EM基因治疗的生物学依据。,基 因 差 异,29,SELDI-TOF-MS(表面增强激光解析离子。化飞行时间质谱技术)内异症特异性蛋白指纹图谱。 27个差异蛋白质峰，内异症特异生物蛋白 支持“在位内膜决定论” 有望用于EM的早期、微创诊断,蛋白质质谱分析（Proteomic spectra）,重要的发现是(4),30,分泌期在位内膜（非EM对照） 光镜分泌细胞增加，血管
10、腔扩张 电镜分泌细胞微绒毛增多，延长 细胞浆中细胞器（线粒体、高尔基体、核糖体）增加 纤毛细胞增多，延长 表明EM在位内膜形态差异，有强侵袭性、粘附性、血管丰富易于新生。 “在位内膜决定论”的组织形态学基础和佐证。,子宫内膜异位症的组织形态学,重要的发现是(5),31,VEGFR在EM之内膜腺体细胞、间质细胞表达（腺细胞间质细胞） 促进血管新生 为在位内膜生物学特点使然。,重要的发现是 (6),动物模型（鸡胚绒毛尿囊膜，CAM）,Control,Anti-VEGF,鸡胚子宫内膜异位症模型,动物模型 (猕猴EM模型),5只实验猴中，4只成功，2只形成异位囊肿 1只未形成内异症病灶，盆腔情况极好,
11、猕猴的个体差异是模型成功与否的关键因素. 在位内膜决定之。 免疫可能不是EM的主要起因，但却是发生发展中的一个重要环节。 子宫内膜在盆腹腔作为抗原可引起一系列免疫反应，内膜的性质是免疫反应结局的重要因素。 再一次强调免疫反应是继发的，或者免疫应答，或者免疫耐受。,重要的发现是(7),1号猕猴建模2个月，盆腔粘连明显，左阔韧带和右卵巢形成异位囊肿,1号猕猴建模3个月，盆腔粘连明显，子宫底部见紫蓝色病灶,猕猴子宫内膜异位症模型,我们对内异症的理解,“源头治疗”,“标本兼治”,粘附 (Attachment),侵袭 (Aggression),血管形成 (Angiogenesis),AAA 发病模式,经
12、血逆流 Sampson学说,在位内膜决定论,7090%经血逆流，1013%发生EM 人工流产不增加EM发生 会阴EM只占0.87/万，CS疤痕EM只占3.0/万,“基因差异是根本的差异”粘附、侵袭、血管形成等均不相同。,“内因是根据，外因是条件，外因通过内因而起作用。” -毛泽东,在位内膜决定论,琉璃作品众妙,“北京的沙尘来自西北，西北的水土改良、营造防护林就是保卫北京” -老百姓说,改变在位内膜的生物学、组织学特征,源头治疗,标本兼治,阻止异位内膜的“生根、生长、生病” 治疗已形成的病变（28字方针）,减灭和去除 病灶, 缓解和消除 疼痛 改善和促进 生育, 减少和避免 复发,39,AAA程
13、序及其治疗的理论意义,粘连 抗粘连 粘附因子 抗粘附因子 侵袭 抗侵袭 MMP TIMP 血管形成 抗血管形成 ECM破裂 ECM修复,40,局部环境因素,分解细胞因子、如IL1、IL8、TNF-a等可刺激子宫内膜基质细胞与纤维连接蛋白的黏附作用，或刺激整合素的表达或增加其敏感性，参与粘连形成。,41,Illustration of pelvic environment,42,二恶英（Dioxine） -重要的致EM环境毒物,Tetrachorodibenzo-p-dioxine,TCDD 氯代含氧三环芳香烃，通过AhR(Aryl hydrocarbon Receptor)介导破坏内分泌系统，
14、作用于免疫调节。 1993年，弥猴模型，TCDD暴露，79罹患EM。 日本学者报告地区性污染造成人EM升高。 UCSF试验 TCDD上调RANTES（Regulated upon Activation,Normal T cell Expressed and Secreted),引起巨噬细胞集聚。 诱导内膜间质细胞分泌RANTES蛋白。,20,43,雌激素及其受体起重要作用,反应的失控和ER升高使EM发展。 17-HSD1催化E1转化为E2升高； 17-HSD2催化E2转化为E1下降； 细胞内E2升高。 芳香化酶P450促进雌激素的合成。,肾上腺,卵 巢,芳香化酶抑制剂,雄烯二酮,脂肪组织、皮肤
15、和异位内膜间质细胞中芳香化酶,E1,E2,GnRHa,PH单元,促性腺激素,17-HSD-1,17-HSD-2,45,EM & Aromatase,Aromatase 17-HSD-1 17-HSD-2 手术去势，GnRHa效果不佳,E 2,46,Aromatase Inhibitor,Letrozole 来曲唑 (Femara， 2.5 mg/d) Anastrozole 瑞宁得 1mg/d 用于乳腺癌治疗已逾30,000例 Risks: Hot flushes Bone Loss,47,Postmenopausal Endometriosis: Before Treatment With
16、Aromatase inhibitor,48,Postmenopausal Endometriosis: After Treatment With Aromatase inhibitor,49,50,EM的病理类型与其发病机制,腹膜子宫内膜异位症 （Peritoneal endometriosis, PEM） 卵巢子宫内膜异位症 （Ovarian Endometriosis，OEM） I型， IIA型， IIB型，IIc型 阴道直肠子宫内膜异位症 （Rectovaginal Endometriosis, RVEM） 其它部位子宫内膜异位症 （Other Endometriosis, OtEM） I 类，U类，L类，Ot类 （A. P Scar）,51,不同类型EM可能的发病机制,PEM 转移种植 OEM 转移种植上皮化生 RVEM 苗勒氏管残余化生 OtEM 血源/淋巴转移化生？,52,直肠阴道内膜
