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1、达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议2004年的流行病学调查显示，我国心房颤动（房颤）患病率约为0.77。按人口推算，我国30岁以上房颤患者数为420万。随着人口的老龄化，房颤的患病率将持续增长。缺血性脑卒中（卒中）是房颤最为严重的并发症，与无房颤患者相比，房颤患者的卒中风险升高约5倍，且房颤相关卒中致残和致死率更高。因此，预防卒中是房颤综合管理的重要策略。抗凝治疗是房颤患者卒中预防的基石。华法林是循证证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但由于剂量个体差异大、药物-药物/食物相互作用常见，需频繁监测，加上医生对华法林所致出血的过度担心，影响了其在临床实践中的广泛应用。临床
2、上亟需疗效可靠、安全性更优的新型口服抗凝药物。2010-2011年直接凝血酶抑制剂达比加群在欧美、2013年在我国获得批准用于预防非瓣膜性房颤患者卒中。本建议针对达比加群酯临床应用中的常见问题，将目前的国内外临床应用经验进行总结，澄清一些临床使用误区，为临床医生提供详实、准确、实用的达比加群酯临床指导方案。一、 达比加群酯的作用机制和药代动力学达比加群酯为前体药物，口服后经肝脏被酯酶转化为活性代谢产物，达比加群为直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖方式特异性阻断凝血酶（IIa因子）活性，其不仅可与游离型IIa因子结合，还可与血栓结合型IIa因子结合。阻断IIa因子阻断了凝血瀑布网络的最后步骤。达比加群
3、的亲水性极性分子结构使其难以通过肠道被吸收，在其分子结构上添加一个亲脂性侧后成为达比加群酯，使胃肠道吸收率升高1倍。达比加群酯口服后，迅速在胃和小肠吸收，并通过酯酶催化水解作用变成活性产物达比加群。这种蛋白水解过程不受细胞色素P450同功酶或其他氧化还原酶影响。另外，体外研究发现，达比加群也不抑制细胞色素P450同功酶活性。因此，达比加群酯与其他药物很少出现相互作用。口服给药后，达比加群的绝对生物利用度为67。吸收迅速，2小时内达最大血药浓度（Cmax），与食物同时服用可使Cmax延后2小时。达比加群的平均终末半衰期在健康老年人中约11小时。多次给药后终末半衰期约1214小时， 23天后达稳态
4、。肾功能不全时半衰期延长。达比加群具有中度的组织分布，分布容积6070L。静脉给药后，主要以原形经尿液排泄（85），清除率与肾小球滤过率相应，约100ml/min，粪便排泄占给药剂量的6。 达比加群在患者体内迅速起效，起效时间为0.52小时；随着达比加群的药物浓度增加，活化部分凝血活酶时间（aPTT）延长。二、 达比加群酯的临床研究达比加群酯用于非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性在长期抗凝治疗随机评估研究（Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy，RE-LY）中得到验证9-11。RE-LY试验是一项随机临床非劣效性研究，在
5、全球44个国家的951个中心入选伴有至少一项卒中风险的房颤患者18113例，随机分三组，两组患者以盲法接受固定剂量达比加群酯（110 mg或150 mg，每日2次）治疗，一组以非盲法接受调整剂量的华法林治疗，主要评价三组患者的卒中或全身性栓塞以及大出血的发生率。经过中位数2.0年的随访，结果发现，达比加群酯150mg组卒中/全身性栓塞的年化发生率较华法林组显著降低35（1.11 对 1.71，优效检验P0.001），大出血风险相当（3.32 对 3.57，P0.32）；而达比加群酯110mg组的卒中/全身性栓塞的年化发生率与华法林相当（1.54 对 1.71，P0.30），大出血风险显著低于华
6、法林（2.87 对 3.57，P0.003）。且与华法林比较，达比加群酯两个剂量组的出血性卒中、颅内出血、威胁生命的出血和总体出血的发生率均显著降低，达比加群酯150mg还显著降低缺血性卒中和血管性死亡风险。该结果提示在不同的患者人群中，可依据卒中和出血风险分层，选择不同剂量的达比加群酯。RE-LY研究中，约15的患者来自亚洲（n2,782），其中541例患者来自中国。亚洲人群中，达比加群酯相比华法林对卒中/全身性栓塞的风险降低与总体人群一致，150mg组、110mg组和华法林组的卒中/全身性栓塞年发生率分别为1.39、2.50和3.06。亚洲人群中，达比加群酯组相比华法林组的大出血发生率降低
7、更显著， 150 mg和110mg剂量组均比华法林组显著降低大出血的风险43（2.17、2.22 对 3.82）。基于RE-LY研究人群开展了的延展研究RELY-ABLE，纳入了在RE-LY研究结束后存活且仍然接受达比加群酯双盲治疗并能继续接受随访的患者5851例。经过额外2.3年随访发现（平均总随访时间为4.3年），卒中与大出血发生率均维持在低水平，与RE-LY 研究期间的结果一致；达比加群酯150mg的卒中/全身性栓塞发生率较低，而110mg的大出血发生率更低，这进一步强化了达比加群酯不同剂量策略长期用于房颤卒中预防的支持证据。RELY-ABLE 是截至目前随访时间最长的新型口服抗凝治疗的
8、研究，4.3年的总随访时间支持新型口服抗凝药物在房颤患者中的长期应用。三、 达比加群酯的临床应用方法（一） 适应证预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞： 先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞 左心室射血分数40 % 伴有症状的心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级2级 年龄75岁 年龄65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压（二） 禁忌症 已知对活性成分或任一辅料过敏者 重度肾功能不全（CrCl30ml/min）患者 临床上显著的活动性出血 有大出血高风险的疾病 联合应用任何其他抗凝药物，除非在相互转换过程中，或普通肝素用于维持中心静脉
9、或动脉置管通畅的必要剂量下 有预期会影响存活时间的肝功能不全或肝病 联合使用全身性酮康唑、环孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆（三） 剂量的选择基于RE-LY研究结果，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据。150mg每日2次较华法林更显著地减少卒中和血管性死亡，同时颅内出血、总体出血和威胁生命的出血风险显著更低，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患者。110mg每日2次疗效不劣于华法林，而且大出血和致命性出血的发生率更低，更适用于出血风险较高的患者，如： 年龄75岁的老年患者 中度肾功能不全（CrCl 3050 mL/min） 合并使用具有相互作用的药物包
10、括强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等建议采用HAS-BLED评分来计算和评估出血风险，评分3分提示高出血风险，推荐使用达比加群酯110mg每日2次。（四） 抗凝活性监测单剂口服后，达比加群的Cmax和药-时曲线下面积（AUC）与达比加群酯的剂量呈正比例，具有线性药代动力学特征及较强的可重复性，不需常规监测抗凝活性。在某些情况下，如重要器官的严重出血、怀疑服药过量、需急诊手术或操作等特殊情况
11、下，为评估服用达比加群酯患者的抗凝状态，可检测凝血指标，帮助拟定进一步治疗策略。检测达比加群酯活性较可靠的指标是校准稀释TT（dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT），紧急情况下或无法检测上述两项指标时，aPTT检测对判断抗凝过度也有帮助。谷值时（在临近服用下次药物前测定的）的当dTT检测200，或ECT检测大于正常上限3倍，或aPTT检测大于正常上限2倍时，提示出血风险增高。INR不适合用于检测达比加群酯抗凝活性。（五） 达比加群酯与其他抗凝药物之间的替换从华法林转换为达比加群酯治疗时，首先应停用华法林，待INR2.0时，可立即给予达比加群酯。 从达比加群酯转换为华法林治疗时，应根据患者的肌酐清除
12、率决定何时开始华法林治疗：CrCL50 ml/min时，达比加群酯停药前3天开始给予华法林；30ml/minCrCL50 ml/min时，达比加群酯停药2天前给予华法林。从达比加群酯转换为肠道外抗凝治疗（如肝素和低分子肝素） ，应在达比加群酯末次给药12小时后。 从肠道外抗凝治疗转换为达比加群治疗，应在下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯，如患者正在接受维持治疗（如静脉给予肝素），应在停药时服用达比加群酯。（六） 患者的随访专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包括： 用药依从性：如有可能，检查药物包装确认是否服药并仔细询问服药情况； 密切观察和注意提示全身性、脑部或肺部栓塞的任
13、何征象； 任何不良事件尤其是出血事件：血红蛋白水平降低通常提示存在隐性出血； 合并用药情况，包括处方药和非处方药； 抽取血样检测血红蛋白、肝功能和肾功能。建议每三个月一次，如有需要，也可每月一次或每六个月一次。四、 特殊人群的临床应用（一） 老年与肾功能不全患者老年是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除率缓慢，引发出血风险。因此老年与肾功能不全的患者使用达比加群酯应谨慎（参表1）。表1 不同特征患者达比加群酯剂量推荐患者群推荐剂量年龄75岁110 mg 一日两次中度肾功能不全（CrCl 3050 mL/min）*110 mg 一日两次重度肾功能不全（CrCl30mL/min）禁忌症*
14、 对于中度肾功能不全患者（肌酐清除率为3050ml/min），应当每年至少进行一次肾功能评估。RE-LY研究的亚组分析证实了达比加群酯在老年患者中的安全性。75岁的患者中，达比加群酯110mg组大出血发生率与华法林相似（4.43对 4.37；P0.89），达比加群酯150mg组有高于华法林的趋势（5.10对 4.37；P0.07）。不论年龄如何，两个剂量组的达比加群酯颅内出血的发生率均显著低于华法林组。在不同肌酐清除率的患者中，与华法林相比，两个剂量组的达比加群酯在卒中/全身性栓塞和大出血方面的优效性或等效性与RE-LY研究的总体人群相一致。RE-LY研究中未纳入重度肾功能不全（CrCL30m
15、l/min）患者。在开始达比加群酯治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能不全的患者。（二） 外科围手术期的使用任何抗凝治疗均会增加出血风险，临床医生对围手术或操作期的出血风险存在一定顾虑。与华法林比较，达比加群酯不增加房颤患者围手术或操作期的大出血发生率。应根据患者的肾功能情况、手术大小及出血风险暂时停用达比加群酯（参表1）。表1 有创或手术操作前停药时间肾功能（CrCL， ml/min）择期手术前停用达比加群酯出血风险高或大手术标准风险802天前24小时前508023天前12天前30504天前23天前（48小时)* 如需紧急操作，应暂停达比加群酯。在可能的情况下延迟手术或操作至末次给药后至少12小时。如果不能推迟手术，可能增加出血风险，应权衡出血风险与操作的紧迫性。（三） 房颤复律治疗中的使用心脏复律可能增加房颤患者的血栓形成事件风险，抗凝治疗可显著降低该风险。达比加群酯可作为华法林的替代药物在复律之前至少3 周和之后4周使用。可基于患者的获益/出血风险，选择达比加群酯150mg或110mg。RE-LY研究1270例患者中共进行1983次心脏复律。结果显示，达比加群酯150mg、110mg和华法林三组复律后30天的卒中
