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1、.,慢性病毒性肝炎的诊断治疗,马 雄 上海第二医科大学附属仁济医院 上 海 市 消 化 疾 病 研 究 所,.,慢性乙型肝炎,在世界范围内，慢性乙型肝炎（CHB）是肝硬化和原发性肝细胞癌最主要的原因，是当前WHO公布的人类疾病死亡原因中居第9位的疾病。 全世界估计有三亿五千万慢性HBV感染者。在亚太地区特别是中国，CHB更令人关注，因为CHB流行率很高，慢性感染者占人群的10%15。,.,Hepatitis B Virus,.,.,.,Geographic Distribution of Chronic HBV Infection,HBsAg Prevalence,8% - High,2-7%
2、 - Intermediate,2% - Low,.,Estimated Incidence of Acute Hepatitis B United States, 1978-1995,Vaccine licensed,HBsAg screening of pregnant women recommended,Infant immunization recommended,OSHA Rule enacted,Adolescent immunization recommended,*,Decline among homosexual men & HCWs,Decline among inject
3、ing drug users,80,70,60,50,40,30,20,10,0,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,Year,Cases per 100,000 Population,* Provisional date,.,.,.,.,.,命名的标准化,慢性乙型肝炎 定义 由乙型肝炎病毒持续感染引起的慢性炎症坏死性肝病。慢性乙型肝炎可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两种。 诊断标准 HBsAg阳性6个月； 血清HBV DNA105拷贝/ml； ALT/AST水平持续性或间歇性升高； 肝活检显示慢性肝炎（炎症坏死积分4
4、）（非诊断所必需）,.,非活动性HBsAg携带状态,定义 肝内持续性HBV感染不伴显著的、进行性的坏死炎症病变 诊断标准 HBsAg阳性6个月； HBeAg阴性，抗HBe阳性 血清HBV DNA105拷贝/ml； ALT/AST水平持续正常； 肝活检证实无明显肝炎（炎症坏死积分4）。（非诊断所必需）,.,乙型肝炎缓解,定义 以前有HBV感染，不伴活动性病毒感染或疾病的进展的病毒学、生化、或组织学证据 诊断标准 已知有急性或慢性乙型肝炎史或存在抗HBe抗HBs； HBsAg阴性； 血清HBV DNA检测不到（水平很低但采用敏感的PCR法可能检测到）； ALT水平正常。,.,乙型肝炎的急性恶化或“
5、再燃”,转氨酶活性间歇性升高超过正常上限的10倍和基线值的2倍。,.,乙型肝炎的再活动,在已知的存在非活动性携带状态或乙型肝炎缓解的个体中，重新出现肝脏的炎症坏死性改变。,.,HBeAg清除和HBeAg血清转换,以前HBeAg阳性的个体中HBeAg消失； 在HBeAg阳性而抗HBe阴性的个体中HBeAg消失而出现抗HBe。,.,慢性HBV感染的评价(最初评价),询问病史和体检 实验室检查评价肝病全血细胞计数（包括血小板）、肝功能、凝血酶原时间 HBV复制的检查HBeAg/抗HBe、HBV DNA 排除其他肝病的检查抗HCV、抗HDV 筛选HCC的检查AFP、在高危人群中进行超声检查 肝活检以便
6、进行肝病的分期、分级对于符合慢性肝炎标准的患者,.,建议对不考虑治疗的患者进行随访,HBeAg阳性的慢性肝炎伴HBV DNA105 拷贝/ml、ALT正常 每36个月检测一次ALT水平； 如果ALT12ULN（正常值上限），每13月复查ALT一次； 如果ALT2ULN持续36个月，HBeAg阳性，HBV DNA105拷贝/ml，考虑肝活检和治疗； 在相关人群中考虑原发性肝细胞癌筛查。,.,非活动性HBsAg携带状态,每612月检测ALT一次 如果ALT12ULN，检测HBV DNA水平，排除其他原因肝病 在相关人群中筛查原发性肝细胞癌,.,处 理,最初治疗应谨慎，应基于： 血清肝功能（ALT升
7、高）； 病毒评价（HBeAg阳性和/或HBV-DNA水平105拷贝/mL）； 肝组织学（中度活动度和纤维化的存在）和病毒检查以排除HCV或HDV和HIV的重叠感染。,.,-干扰素,IFN-治疗CHB的指证为： 持续性血清转氨酶水平升高； 血清HBsAg、HBeAg和HBV-DNA持续阳性； 肝活检证实慢性肝细胞炎症和代偿性肝病； 目前不提倡对血清转氨酶水平正常的病例、终末期肝病病例或伴发其他严重疾病(如实质性脏器移植、严重免疫缺陷或肾功能衰竭)的病例进行治疗。,.,治疗方案,推荐的治疗方案是IFN- 5 MU/天，或10 MU每周3次（TIW）持续1624周； 儿童6MU/m2每周三次，最大量
8、10MU，皮下注射持续1624周。 该方案有望使30%40%病例获得长期缓解。,.,应答反应,血清HBeAg和HBV-DNA的阴转，接着血清转氨酶降至正常范围，最终肝病活动获得缓解。 HBeAg阴转是远期预后良好的可靠指标。但需注意的是，疾病的长期缓解并不代表CHB的治愈。 肝内存在轻度的炎症活动和低水平的HBV-DNA； 强烈的免疫抑制剂的应用可重新使HBV激活； 这在HBsAg阴转甚至出现抗HBe抗体的病例也不例外。,.,副作用,约2040HBeAg阳性CHB患者出现ALT水平的再燃。再燃被认为是应答的预示； 一般在治疗开始时患者常主诉流感样症状； 较为严重的副作用包括：抑郁、精神病发作、
9、自杀倾向、细菌感染和败血症、癫痫发作、充血性心力衰竭、肺炎、急性肾功能衰竭、视觉听力减退、诱发自身免疫性疾病如甲亢、溶血性贫血或血小板减少性紫癜等。,.,IFN-治疗HBeAg阳性的CHB患者,多个随机对照试验显示，46个月的IFN-治疗可诱导25%40%的病例血清HBeAg和HBV-DNA转阴。儿童和成人的应答率是相似的。 15个对照试验的综合分析表明，IFN-可有效地抑制病毒复制，抑制病毒复制率在治疗组高出对照组20%（HBeAg转阴率33% vs 12%，HBV-DNA转阴率 37% vs 17%, P=0.001）。而且，7.8%的IFN-治疗病例在一年的治疗期内HBsAg可转阴，这在
10、对照组中是很少见的（1.8%）。,.,与应答有关的主要治疗前因素,ALT水平高； HBV-DNA水平较低； 女性； 肝活检中活动度和纤维化程度较高。 亚洲病例的疗效相对较差，大约15%20%的病例可获得HBeAg转阴，少于5%的病例能清除HBsAg。,.,IFN-治疗HBeAg阴性的CHB患者,HBV基因组前核区突变的阻断了HBeAg的合成与分泌，但并不干扰病毒的复制循环；常引起严重的CHB，并可能呈暴发性恶化趋势； 该HBeAg变异株在亚洲和地中海国家较常见； 对IFN-治疗的应答也较差，并常在停药后复发。而且没有HBeAg作为治疗的监测指标，IFN-的疗效也较难以评估。 对于感染前核区突变
11、株的CHB病例，应延长IFN-的疗程。,.,IFN-治疗HBV DNA阳性的肝硬化患者,IFN-诱导2533的病例HBeAg和/或HBV-DNA转阴，临床病情改善。 大多数应答发生于肝功能Child A级的病例，而更为晚期的病例很少应答，并常出现严重甚至威胁生命的副作用，包括病情恶化、精神异常和细菌感染。 以较低剂量（0.51 MU）开始治疗显然较标准剂量更为安全。对Child B或C级肝硬化患者进行IFN-治疗的两项研究未显示有效。,.,拉米夫定,LAM是2,3-双脱氧-3-硫代胞嘧啶核苷，对逆转录酶的活性具有强烈的抑制作用；,.,拉米夫定,在体外和体内有效地抑制HBV的复制； 抑制HBV聚
12、合酶，抑制病毒复制； 在细胞内的半衰期为1719小时； 治疗剂量对正常细胞没有毒性； 口服吸收良好，成人的生物利用度为80%85%，峰值时间为口服后1小时。,.,LAM治疗治疗HBeAg阳性的CHB患者,731例初次治疗的患者接受1年的拉米夫定治疗，血清转换见于1618的患者，而治疗对照者为46；组织学改善（炎症坏死积分下降2分）见于4956的治疗患者，而对照组为2325； 亚洲多中心的随访研究显示HBeAg血清转换率随疗程的延长而升高，由1年的17，至2、3、4年的27、33、47。,.,ALT中、高度升高患者，疗效显著增加,拉米夫定100mg/d治疗一年的406例患者的资料显示，治疗前AL
13、T正常、正常上限的12倍、25倍和超过5倍的患者中，HBeAg血清转换率分别为2、9、21和47； 196例对照组患者的相应数据分别为0、5、11和14； 亚洲患者与白人患者的疗效相似。,.,拉米夫定治疗儿童患者,在217岁的286例儿童的对照试验中，儿童随机接受拉米夫定（3mg/kg/d，最大剂量100mg/d）或安慰剂持续52周；血清转换率分别为23和13； 两组副作用相似； 拉米夫定在儿童中是安全有效的，HBV突变见于18的治疗儿童中。,.,LAM治疗HBeAg阴性的CHB患者,在治疗24周时（初期应答），63%的患者血清HBV-DNA消失，ALT降至正常，而安慰剂组仅为6%； 52周的疗程结束时，60%的患者肝活检示炎症坏死程度明显改善，11%的患者肝纤维化好转； 复发常见，仅11的患者在12个月的疗程结束后的24周仍呈持续应答。 在HBeAg阴性的CHB患者中，长期连续性治疗较为恰当。,.,HBsAg阳性的肝硬化患者,35例患者（Child C级10例，B级25例），持续治疗6个月以上的23例中有22例病情改善，但另外的7例患者因进展性肝病需进行肝移植术，其余5例在最初的6个月内死亡； 拉米夫定耐药的出现可抵消临床改善，3例患者出
