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1、麻醉药理学总论,論語：學而第一,曾子曰： 吾日三省吾身， 為人謀而不忠乎？ 與朋友交而不信乎？ 傳不習乎？,本章重点内容,掌握：药物的基本作用、麻醉药物的不良 反应、效能和效价强度、作用机制。 熟悉：药物作用的构效、时效和量效关 系、房室模型、计算机辅助输注。,目 录,绪言,药物效应动力学,药物代谢动力学,计算机辅助输注,课后思考题,辞源注解,麻：麻木、感觉神经受压迫，暂失知觉。 醉：“酉”为酒，“卒”为终结。即酒喝至不能再喝，即为醉。 麻醉：用药物或针刺使肌体暂时丧失知觉。,米勒麻醉学中关于“麻醉”的概念,麻醉是指麻醉医师给予麻醉药物产生镇痛、遗忘、睡眠及肌肉松弛等治疗作用，同时最大限度地减
2、少副作用及毒性反应。通过给药对各器官系统施以药理学调控来保持内环境平衡和防止损害。,米勒麻醉学中关于“麻醉”的概念,治疗的目标是在特定的作用位点达到足够的药物浓度以产生期望的临床效果。麻醉医师必须选用和给予适当的药物，使组织和受体的药物浓度既要低于毒性水平，又要达到有效的治疗浓度。,麻醉药理学的性质与任务 药理学(pharmacology)是研究药物(drug)与机体相互作用的科学。研究药物对机体作用的叫药物效应动力学（pharmacodynamics) ；研究机体对药物作用的叫药物代谢动力学（pharmacokinetics) 。,绪 言,绪 言,麻醉药理学（anesthetic pharm
3、acology）是药理学的一个分支，是麻醉常用药物（全麻、局麻、肌松药等）的药理学，主要研究这些药物与机体的相互作用。,绪 言,麻醉药理学的发展史 扁鹊毒酒：麻醉剂； 神药：催醒(analeptic)药 华佗麻沸散 西欧古代也曾用罂栗、曼陀罗、曼德拉草（mandaragora）和酒精进行麻醉。,华佗 （公元200年）,上臂手术 分离注意力 （公元1205年）,酒精麻醉 （中世纪）,绪 言,1846年乙醚麻醉成功。 1884年开始使用可卡因。 1905年普鲁卡因的合成奠定了局部麻醉药的基础。 1872年水合氯醛的使用开启了静脉麻醉药的先河。 1923年环己巴比妥应用于临床。 1933年硫喷妥钠应
4、用于临床。,1846年10月16日 美国Morton在MGH第一次乙醚麻醉公开演示,绪 言,1935年分离出右旋筒箭毒碱，1942年用于临床。 1970年徐州医学院开始进行中药麻醉。 二十年前，我国学者从千层塔中提取Huperzine A 1956年氟烷用于临床后，甲氧氟烷、恩氟烷、异氟烷、七氟烷、地氟烷等相继问世。 近年开始试用氙气麻醉。,A、罂粟 （鸦片）,B、古柯 （可卡因）,C、毒马钱 （箭毒）,绪 言,自静脉麻醉药丙泮尼地1956年用于临床后， 羟丁酸钠（1956）、 氯胺酮（1962）、 依托咪酯（1972）、 丙泊酚（1977）先后用于临床麻醉。,维库溴铵,依托咪酯,丙泊酚,绪
5、言,丁卡因(1930)、利多卡因 (1944)、布比卡因（1960）、罗哌卡因（1988）等成为目前最常用的局麻药。 1951年琥珀胆碱用于临床后，泮库溴铵、阿曲库铵、维库溴铵、罗库溴铵、米库氯铵等非去极化肌松逐渐成为肌松药的主角。,现代麻醉手段,局部麻醉,全身麻醉,局部浸润麻醉,神经阻滞麻醉,椎管内阻滞麻醉,吸入麻醉,静脉麻醉,复合麻醉,绪 言,麻醉药理学展望 随着麻醉学科工作范围的不断拓宽，麻醉科医生已走出手术室，除临床麻醉工作外，还承担了急救复苏、危重病、疼痛和药物依赖的诊疗任务。这一切，无疑都大大促进了麻醉药理学的发展。,临床麻醉,ICU,疼痛治疗,臨床麻醉都乾些什麼？,药物效应动力学
6、（ pharmacodynamics ）,一、药物的基本作用 药物作用（drug action)是指药物对机体所产生的初始作用，是动因，是分子反应机制。药物效应（drug effect）指初始作用所引起的机体功能和或形态改变，是继发的。,一、药物的基本作用,兴奋作用和抑制作用 药物使原有功能提高的称为兴奋(excitation)、亢进（augmentation)，功能降低的称为抑制(inhibition)、麻痹（paralysis）。过度兴奋转入衰竭(failure)，是另外一种性质的抑制。,一、药物的基本作用,药物作用的选择性（selectivity) 概念：同一剂量的某一药物对不同的组织器
7、官引起不同（兴奋或抑制，强度亦可不同）的反应称为药物作用的选择性。,一、药物的基本作用,机制：产生选择性的机制多种多样，如药物在体内分布不匀；与不同的组织、受体、受体亚型亲和力不同；各组织器官结构不同、生化过程有差异等。,一、药物的基本作用,特点：药物作用的选择性是相对的。同一药物剂量小时往往选择性较高，剂量增大后则选择性降低。,一、药物的基本作用,意义：通常选择性高的药物针对性强，但少数情况下，选择性低的药物如广谱抗菌药、广谱抗心律失常药在应用上也有方便之处。,药物作用的选择性是药物分类和临床选择药物的依据。,选择性强 缩宫素 强心苷选择性差 阿托品 抗癌药选择性是相对的，与剂量有关,一、药
8、物的基本作用,局部作用和全身作用 局部作用（local action)指药物被吸收进入血液之前对其所接触组织的直接作用。 全身作用（general action)指药物进入血液循环后，分布到全身各部位引起的作用，也称吸收作用或系统作用（systematic action) 。,二、麻醉药物的不良反应,药物作用中凡符合用药目的、达到防治疾病效果的称为治疗作用(therapeutic action)，凡不符合用药目的、甚或引起不利于患者的反应称为不良反应（untoward reaction)。,二、麻醉药物的不良反应,不 良 反 应,副反应,毒性反应,停药反应,后遗效应,变态反应,特异质反应,“三
9、致”作用,1. 副反应 (Side reaction),可知、可变、可复,治疗剂量出现的与用药目的无关的作用,扩瞳,抑制瞳孔括约肌,心率,解除迷走神经对心脏的抑制,2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 由于用药剂量过大或药物在体内蓄积过多发生的危害性反应 。,急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 慢性毒性 (Chronic toxicity) 致畸胎 (Teratogenesis) 致癌 (Carcinogenesis) 致突变 (Mutagenesis),The dose makes the poison. If something is no
10、t a poison, it is not a drug.,苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦,长期用激素皮质功能低下持续数月。,3.后遗效应（Residual reaction） 停药后血药浓度下降到阈浓度以下时残存的效应。,4. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药导致疾病复发甚至加剧的现象。,1. 糖皮质激素类药物2. 镇静安眠药3. 肾上腺受体阻断药4. 中枢性降压药,四类药物不可骤停服用,5. 变态反应（Allergic reaction）,药物引起的病理性（危害性）免疫应答反应。,Drug Allergy,6. 特异质反应（idiosyncrasy reacti
11、on）,遗传性 G-6-PD（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血。,由于遗传素质的不同引起的药物反应性的差异。 特异质病人对某种药物反应异常增高。 高敏反应,7.继发反应（Secondary reaction）,继发于药物治疗作用之后的不良反应。 如广谱抗生素长期应用所致 二重感染(superinfection),伪膜性肠炎,鹅口疮（thrush）又名雪口病、白念菌病（moniliasis），是由真菌传染，在粘膜表面形成白色斑膜的疾病,临床常见二重感染,8.依赖性 ( dependence ),药物与机体相互作用所造成的一种状态，表现为强迫要求连续或定期使用该药的行为或其他反应，
12、其目的是感受药物的精神效应，或避免由于停药造成的身体不适。 身体依赖性 (physiological dependence): 精神依赖性（psychological dependence):,不良反应转变：老药新用,米诺地尔: 降压药长毛改做生发剂 沙度利胺: 抗麻风抑制细胞增殖治疗多发性骨髓瘤 酮康唑: 抗真菌增加血睾酮水平治疗晚期前列腺癌 西地那非: 抗心绞痛勃起亢进治疗勃起功能紊乱(ED) 他汀类: 调血脂刺激骨的形成治疗骨质疏 松性骨折,剑可护人亦可伤人，药物亦然。,三、药物作用的构效、时效和量效关系,1、构效关系 药物的化学结构与其效应的关系称为构效关系（structure act
13、ivity relationship, SAR)。药物作用的特异性取决于化学反应的专一性，后者取决于药物的化学结构。,药物的构效关系 (structure-activity relationship),药物的结构与药理活性或毒性之间的关系。,Epinephrine,Ephedrine,PPA,Norepinephrine,Phenylephrine,Clonidine,时效关系,2、时效关系 药物效应与时间的关系称为时效关系(time-effect relationship)。药物效应常随着时间变化。从给药到开始出现效应的一段时间成为潜伏期（latent period) 。从开始起效到效应消失
14、称为持续期（persistent period) 。,药物的时效关系,MEC,MTC,时效关系,机体“生物钟”对药物效应有明显影响，由此产生时间药理学（chrono-pharmacology)。时间药理学是研究药物与机体生物节律（biological rhythm）相互关系的科学，是时间生物学（chronobiology）与药理学的交叉学科。,量效关系,3、量效关系 药物的剂量与其效应的关系称为量效关系(dose-effect relationship)。在一定的范围内，药物效应随剂量的增大而增强（但并非成正比）。若剂量继续增大到一定限度，效应可不再增强甚至减弱，而不良反应往往加重。,阈 剂
15、量,半 数 致 死 量,最 小 致 死 量,极 量,最 小 中 毒 量,常 用 量,半 数 有 效 量,药物的各种剂量,量效关系,药物的治疗指数（therapeutic index, TI)等于LD50与ED50两者的比值，即TI= LD50 /ED50，表示对半数动物有效的剂量增大多少倍可引起半数动物死亡，是评价药物安全性的重要指标。理论上TI越大，药物越安全。,四、麻醉用药的效能和效价强度,药物产生最大效应的能力叫效能(efficacy)。全麻药的效能通常指它所能达到的最大麻醉深度。达到某一效应所需要的剂量或浓度，叫做药物的效价强度(potency)。达到此效应所需要的剂量或浓度越小，则效
16、价强度越大。,环 戊 噻 嗪,200 150 100 50 0,每日尿排钠量(mmol),0.1 0.3 1 3 10 30 100 300 1000,剂量（mg）,氢 氯 噻 嗪,呋 塞 米,氯 噻 嗪,A、B、C、D四种药物的效能与效价比较,pD2,pD2,Emax,Emax,每日尿排钠量(mmol),效能和效价强度,吸入全麻药效价强度常用“肺泡气最低有效浓度” 表示。 MAC (minimum alveolar concentration, MAC） 指在一个标准大气压下，能使50%的病人或动物对伤害性刺激不再产生体动反应（逃避反应）时呼气末潮气内麻醉药的浓度。,MAC示意图,吸入麻醉药,空气,脑,其他组织,血,肺,效能和效价强度,麻醉深度取决于脑内麻醉药的分压，后者则直接取决于该药在动脉血中的分压，间接取决于该药的肺泡内的分压或浓度。由于临床上很难直接测定脑组织内麻醉药浓度，便用MAC作为吸入全麻药的镇痛效价强度指标
