乙肝病毒感染现代医学相关因素

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1、乙肝病毒（HBV）感染发病的现代医学因素乙型肝炎病毒（HBV）持续存在于肝细胞内如果免疫耐受不应答，HBsAg、 HbeAg和HBVDNA阳性，血清ALT在正常范围，肝组织学检查无明显异常或轻度炎症坏死，病变无或仅有缓慢的肝纤维化进展。乙型肝炎病毒（HBV）持续存在于肝细胞内是乙型肝炎发生的外因和必要条件。HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。如果免疫功能健全应答完全，呈急性乙型肝炎，大部分患者可以彻底清除HBV，HBV感染可消除。部分可发展为HBeAg阳性的慢性乙型肝炎、肝硬化或肝衰竭。若免疫功能不健全或受损，不能彻底清除体内的乙型肝炎病毒是慢性乙型肝炎发

2、生的内因和必要条件。病人的免疫功能不健全或受损，以致虽然机体不断地产生免疫应答，但这种应答不能完全清除病毒，而持续存在的HBV所激发的免疫反应却不断地持续引发肝损害。一、HBV病原学1、HBV的化学本质：HBV属嗜肝DNA病毒科( hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。其基因组编码HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白。2、HBV的抵抗力：HBV的抵抗力较强，但6510h、煮沸10min或高压蒸汽均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。3、HBV侵入肝细胞的受体： 肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转

3、运蛋白(NTCP)是HBV进入肝细胞感染内所需的细胞受体。4、HBV在肝细胞内的生物化学变化： 当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状 HBV-DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA(cccDNA)。然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿(衰)期较长，难以从体内彻底清除，对慢性感染起重要作用。5、HBV的基因型及临床意义：HBV至少有9个基因型(AJ)。我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素治疗应答有关，与C基因型感染者相比，B基因型感染者较少进展为慢性肝炎

4、、肝硬化和HCC；HBeAg阳性患者对IFN-a治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。病毒准种可能在 HBeAg血清学转换、免疫清除以及抗病毒治疗应答中具有重要的意义。二、HBV传染源 主要是HBV携带者和乙型肝炎患者。HBV携带者人数多，多无症状，活动范围大，是最重要的HBV传染源。三、HBV传播途径 HBV主要经血、母婴及性接触传播。 1、经血传播（1）经输血或输入血液制品引起的HBV感染已较少发生。（2）经破损的皮肤或黏膜传播：主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械和侵入性诊疗操作及不安全注射特别是注射毒品等；其他如修足、文身扎耳环孔、共用剃须刀和牙刷等也可传播；医务人

5、员工作中的意外，破损的皮肤或黏膜意外暴露HBV感染者的血液和体液。2、母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)的应用，母婴传播已大为减少。3、性接触传播：与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高。4、HBV不经呼吸道和消化道传播：（1）日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作（包括共用计算机等办公用品）、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，不会传染HBV。 （2）流行病学和实验研究未发现HBV能经吸血昆虫（蚊、臭虫等）传播”。四、HBV易感

6、人群1、免疫功能不健全的人群，如胎儿、新生儿、婴幼儿；HBsAg阳性者的家庭成员；经常接触乙肝患者的医务人员是重点的易感人群。2、没有接种乙肝疫苗的人群、HBsAb阴性的人群，对HBV没有免疫抵抗力，是乙肝易感人群。3、没有预防医源性传播理念的人群、没有注意个人卫生防护的人群、不懂得紧急防治乙肝措施的人群、不懂得防治乙肝病毒消毒措施的人群也是乙肝易感人群。五、乙型肝炎的发病机制人体受到HBV感染后，可出现不同结局，其机制尚未完全清楚，主要是由病毒和宿主之间的相互作用所决定，由于HBV不会直接引起肝细胞损害，故目前认为乙型肝炎的发病主要与宿主的免疫应答有关。宿主的天然免疫系统在HBV感染的起始阶

7、段承担非特异性免疫应答功能。天然免疫系统功能受损或者受到抑制与HBV持续感染存在密切关系。宿主的适应性免疫系统，包括B细胞和T细胞，只有在天然免疫系统识别HBV后才会被激活，而最终发挥特异性免疫应答的适应性免疫系统被激活的幅度和强度决定了HBV感染的结局是急性感染还是慢性持续感染。HBV感染引起的肝细胞损伤主要是免疫介导的，而慢性乙型肝炎（CHB）的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。CHB病人的免疫功能常不健全或受损，以致虽然机体不断地产生免疫应答，但这种应答不能不能完全清除病毒，而持续存在的HBV所激发

8、的免疫反应却不断地持续引发肝损害。而炎症反复存在是CHB患者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。 1、HBV抑制固有免疫应答：（1）HBV抑制抗病毒信号转导途：HBV可通过自身 HBeAg、HBx等多种蛋白成分，通过干扰Toll-样受体、维甲酸诱导基因两种抗病毒信号转导途径，来抑制非特异免疫应答的强度。（2）HBV抑制IFN-a、T细胞功能：慢性乙型肝炎患者常表现为髓样树突状细胞(mDc)、浆样树突状细胞(pDc)在外周血中频数低，mDC存在成熟障碍，pDc产生IFN-a的能力明显降低，机体直接清除病毒和诱导HBV特异性T细胞功能产生的能力下降，不利于病毒清除。2、HBV抑制特异性免疫应答:特异

9、性免疫应答在HBV清除中起主要作用。主要组织相容性复合物MHCI类分子限制性的CD8+细胞毒性T淋巴细胞可诱导肝细胞凋亡，也可分泌IFN-Y，以非细胞裂解机制抑制其他肝细胞内HBV基因表达和复制。慢性感染时，HBV特异性T细胞易凋亡，寡克隆存在，分泌细胞因子功能和增殖能力显著降低，T细胞功能耗竭，HBV持续复制。六、HBV感染的临床类型1、急性HBV感染根据临床有无黄痕，可分为急性黄疸型和急性无黄疸型。(1)急性黄疸型肝炎：在黄疸前期，患者可表现为发热，一般持续3-7天，伴全身高度乏力、不适、食欲缺乏、恶心、呕吐、上腹部饱胀，易被误诊为“感冒”。黄疸前期一般延续数日至2周。随后进入黄疽期，患者

10、逐渐出现尿色加深，呈浓茶样，巩膜及皮肤发黄。部分患者出现大便颜色变浅，淤胆明显者可有大便颜色变浅及皮肤瘙痒。黄疸出现后，发热常消退，食欲缺乏、恶心、呕吐等消化道症状逐渐减轻。肝脏轻度肿大，部分患者有脾脏轻度肿大。黄疸期约持续2-6周。进入恢复期后，黄疸逐渐消退，症状消失、肝脏、脾脏缩小。整个病程约2-4个月。 (2)急性无黄型肝炎：临床表现与急性黄疸型肝炎相似，但不出现黄痕，症状较轻。急性乙型肝炎多表现为急性无黄疸型，不易被早期诊断，病情迁延可以发展为慢性乙型肝炎。2、慢性HBV感染 慢性HBV感染是指HBsAg和/或HBV-DNA阳性6个月以上。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验

11、及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：（1）慢性HBV携带者多为年龄较轻的处于于免疫耐受期的 HBsAg、 HbeAg和HBV-DNA阳性者,1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月，均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无病变或病变轻微。（2）HBeAg阳性CHB血清 HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBV-DNA阳性，ALT持续或反复异常或肝组织学检查有肝炎病变。（3）HBeAg阴性CHB血清 HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，HBV-DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学有肝炎病变。（4）非活动性 HBsAg携带者血清 HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HB

12、e阳性或阴性，HBV-DNA低于检测下限,1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT和AST均在正常范围。肝组织学检查显示组织学活动指数(HAI)评分4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。（5）隐匿性慢性乙型肝炎血清 HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中 HBV-DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除 HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性。但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断主要通过HBV-DNA检测，尤其对抗-HBc持续阳性者。（6）乙型肝炎肝硬化HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件包括：组织学或临床提示存在肝

13、硬化的证据；病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查予以明确或排除其他常见引起肝硬化的病因如HCV感染、酒精和药物等。临床上常根据有无主要并发症将肝硬化分为代偿期及失代偿期。代偿期肝硬化影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症；失代偿期肝硬化患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等症状或等严重并发症。为更准确地预测肝硬化患者的疾病进展，判断死亡风险，可按五期分类法评估肝硬化并发症情况。1期：无静脉曲张无腹水；2期：有静脉曲张，无出血及腹水；3期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张；4期：有出血，伴或不伴腹水；5期：脓毒血症。1、2期为代偿期肝硬化,3至5期为失代偿期肝硬化。1、2、3、4和5期1年的病死率分别为60%。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。