左西孟旦的临床应用.

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1、正性肌力药物新进展 左西孟旦注射液的临床应用,山东大学齐鲁医院 张 薇,主要内容,急性心衰治疗现状 左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项,冠心病 高血压 心肌病 糖尿病、 瓣膜疾病,What causes heart failure?,其他病因：肥胖、心律失常、高盐饮食、族史、酗酒、滥用药、治疗不及时,随着社会的老龄化和急性心肌梗死死亡率的减低，心衰的患病率日益增长。全球心衰患者的数量已高达2250万，仍以每年200万的速度递增，我国成年人心衰的患病率为0.9%，目前3574岁成年人中仍约有400万的心衰患者,Framingham Heart Study in Atla

2、s of Heart Diseases,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,生存率 (%),心衰诊断后时间（年）,心衰心血管病的杀手,心衰患者生存率,0 2 4 6 8 10,5年存活率与恶性肿瘤相仿,中国心衰死亡率居高不下,中国心血管病杂志 2007年12月第35卷第12期,急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因,中国心血管病研究2008年8月第6卷第8期,我国心衰住院率只占同期心血管病的20，但病死率却占40，其中59的心衰患者死于急性心力衰竭,急性心衰常危及生命，必须紧急施救和治疗，各国 重视急性心衰的原因不言而喻 2005年欧洲心脏病学会（ESC）首次颁布了

3、急性心 衰的防治指南 随后发表的AHA/ACC心衰指南中也包含了急性心衰 的内容（2008年、2009年） 2010年中国发布了急性心力衰竭的诊断和治疗指南,急性心衰诊断和治疗指南,急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195,急性心衰治疗的首要目标,ACEP2007与ESC2008指南共同指出 急性心衰的抢救与治疗首先要达到的即刻目标 改善症状、稳定血液动力学状况,Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 23882442.,ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学

4、会,改善症状 改善工作能力 提高生活质量 提高生存率,急性心衰治疗方案,吸氧 吗啡,ESC2008心衰指南 EHJ (2008) 29, 23882442,传统正性肌力药物存在的问题,洋地黄类,多巴胺 多巴酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂,安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能,急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药,易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加,抑制Na+-k+-ATP酶,激活腺苷环化酶,抑制磷酸二酯酶,收缩蛋白：肌球蛋白和肌动蛋白 调节蛋白：原肌球蛋白(Tm)和肌钙蛋白(Tn) 钙离子：在兴奋的电信号转化为机械收缩的过程中发挥中介作用 ATP：能量来源,正常心肌收缩和舒张的

5、分子基础,肌球蛋白,肌动蛋白,原肌球蛋白,肌钙蛋白,肌球 蛋白,肌动蛋白,原肌球蛋白,肌钙蛋白,肌钙蛋白的调节作用,肌动蛋白,正常心肌兴奋-收缩偶联,Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网-肌肉舒张,洋地黄,受体激动剂 磷酸二酯酶抑 制剂,Gs,腺苷酸环化酶,Ca2+,外膜,内膜,ATP,cAMP,PKA,+,+,与G蛋白耦联,受体被激动剂,受体被激动后与G蛋白耦联，激活腺苷酸环化酶，促进cAMP生成，cAMP增加后，使蛋白激酶A 磷酸化过程增强，使与磷酸化相关的离子通道构型改变，离子通道通透性增强，Ca+内流增加,磷酸二酯酶抑制剂,Ca2+内流增加的结局,Ca2+ 内流增加,增加死亡率,

6、增加心肌耗氧,诱发恶性心律失常,影响心肌舒张,DIG研究（1997年）,受体被激动剂,磷酸二酯酶抑制剂,Ca2+增敏剂,提高Ca2+与肌钙蛋白的亲和力。型钙增敏剂通过直接作用或变构调节提高Ca2+与肌钙蛋白C的亲和力，增加心肌收缩力,左西孟旦（悦文）,国外商品名：Simdax,主要内容,急性心衰治疗现状 左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用,左西孟旦的作用机制,急性心力衰竭诊断和治疗指南. 中华心血管病杂志，2010，38:195,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦直

7、接与肌动蛋白上的肌钙蛋白C（(Tnc）的氨基酸氨基末端结合，加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力,当收缩期细胞内Ca2+浓度升高时, 此药与cTnC结合,而当 舒张期Ca2+浓度下降时,药物从cTnC上解离下来,即所谓 “选择性收缩期Ca2+增敏作用”,因此其在增加心肌收缩力 的同时不影响舒张功能 增加心肌收缩力的同时不影响细胞内Ca2+浓度，因此， 左西孟旦不引起因细胞内Ca2+超载导致的心律失常 不需要增加细胞内Ca2+转运能，因而不引起心肌耗氧量 增加和交感神经激活,左西孟旦Ca2+增敏作用为Ca2+ 浓度依赖性,13例患者,在严重心衰患者左西孟旦

8、改善血流动力学不激活交感神经,13例心衰患者，比较基线 和用药后48小时各项指标 左西孟旦12ug/kg，10分钟 内静推；0.1ug/kg/min， 24小时,患者基线资料,微神经电图（Microneurography）,左西孟旦对交感神经活性的影响,心率血压乘积,BNP,肌肉交感活性,左室射血分数,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用,左西孟旦的作用,左西孟旦扩张血管的机制 ATP敏感性K通道开放,左西孟旦能够扩张冠状血管、肺血管、脑血管等许多组 织血管，降低肺动脉压、肺毛细血管楔压、总外周血管 阻力，尽管对其机制进行了广泛的研究

9、，但是仍未明确 目前认为可能的主要机制是激活了血管平滑肌和小阻力 血管的ATP敏感性K通道 ATP敏感性K通道开放使细胞膜超级化，抑制钙离子内 流，同时激活钠钙交换体将钙排出，使得细胞内钙减 少，导致血管扩张,ATP敏感性钾通道分类,细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP ),血管平滑肌细胞膜KATP通道开放，K+外流，使膜电位低于90mv，静息膜电位加大，呈超极化状态 细胞膜超极化，电压依赖性钙通道（T型）难以激活，细胞外Ca2+ 内流减少 同时又通过Na+-

10、Ca2+ 交换机制促进细胞内Ca2+ 外流，增加细胞膜内侧面储池中膜结合的Ca2+ 增加 最终使细胞内Ca2+ 浓度降低，致使血管平滑肌松弛,细胞膜上的 KATP,Controlled hypotension drugs Qin Bangyong 2007,5,KATP其对微血管的扩张作用逐级增强，左西孟旦扩张心外膜冠状动脉的同时也扩张心肌内阻力血管，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力，这是KATP左独特的作用 硝酸酯类：小血管内缺乏将硝酸盐类转化成有效代谢产物所必需的酶 钙拮抗剂：微血管上缺乏L型钙通道，主要为T型钙通道,细胞膜上的 KATP,左西孟旦对人冠状动脉、左室壁张力和心肌氧摄取的作用

11、,研究方法,10例冠心病患者进行左、右心导管检查 左西孟旦24ug/kg 10分钟内静脉注射 定量冠脉造影 基线和用药30分钟后检测冠脉血流（冠脉内多普 勒导丝）、血流动力学和超声心动图,超声心动图指标改变,左室射血分数增加20%，收缩期室壁应力减低48%,血流动力学改变,心率增加 主动脉压降低 肺毛压减低37% 心搏量增加9% 血管阻力减低18%,冠脉血流增加45%,冠脉阻力减低36%,冠脉内径增加10%-11%,对冠脉的影响,心肌氧摄取减低9%,ATP敏感性钾通道分类,细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mit

12、ochondrial KATP, mitoKATP ),线粒体的功能,通过激活呼吸链产生ATP，细 胞生命活动所需能量80%由 线粒体提供，因此被称之为 能量加工厂 调节细胞凋亡 通过储存钙调节钙离子浓 度，降低线粒体内钙超载， 保护心肌细胞,心肌缺血预处理样的保护作用 抑制心肌细胞凋亡,线粒体KATP通道开放具有心肌保护作用,左西孟旦可激活线粒体KATP通道，使线粒体内膜对K+通透性增加，线粒体上KATP电流增加，可防止线粒体基质挛缩和膜间隙扩张，促进线粒体基质膨胀。线粒体基质膨胀可刺激电子转换、脂肪酸氧化及增加ATP的合成，从而改善细胞的氧化代谢，抵抗心肌缺血/再灌注损伤。左西孟旦可通过开

13、放KATP通道，预防钙超载，稳定细胞膜和线粒体膜结构，减少氧自由基的产生,姜慧芳，连燕虹，方军，张永强，高春霖，吕国义,心脑血管病防治，2009年10月9卷5期,Ca2+增敏作用-增加心肌收缩力 ATP敏感性K+通道开放作用-血管扩张 轻度抑制磷酸二酯酶作用,左西孟旦的作用,左西孟旦机制-抑制磷酸二酯酶,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶（主要是磷酸二酯酶 III） 的活性，产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用：使cAMP降解 受阻，cAMP含量增加，进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增 加，然后作用于cAMP 介导的信息传递，使细胞内 cAMP的含 量上升，促进钙通道膜蛋白磷酸化，Ca2+内流增加，心

14、肌收缩 得到加强 但只有在左西孟旦的浓度0.3molL 时才发挥此作用，临 床推荐使用的剂量范围（0.03 0.3molL）内并不出现此作 用而且与磷酸二酯酶抑制剂相比，它不会发生cAMP依赖的肌 钙蛋白的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低,左西孟旦的作用,European Heart Journal (2006) 27, 19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,Ca2+浓度依赖性结合TnC-增强心肌收缩,激活ATP敏感性K+通道- 扩张血管,不影响细胞内Ca2+浓度 不影响心脏舒张功能 不激活交感神经系统 不增加心肌耗氧量,开放平滑肌细胞膜ATP敏感性K通道

15、而扩张血管，减轻心脏的前后负荷，扩张微血管，降低冠脉循环阻力 开放线粒体膜ATP敏感性K通道保护心肌,PORTLAND,左西孟旦的临床研究,SURVIVE,REVIVE-1 REVIVE-2,RUSSLAN,CASINO,LIDO,国内研究,左西孟旦在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，将成为心衰药物治疗中的一个重要选择,2002年,2002年,2005,2004,2007,2004年,2004年,2010中国急性心衰诊疗指南,正性肌力药物适用于低心排量综合征，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血液供应。血压较低

16、和对血管扩张药物及利尿剂不耐受或反应不佳的患者尤其有效 药物 洋地黄类（a类 C级） 多巴胺 多巴酚丁胺（ a类 C级） 磷酸二酯酶抑制剂（ b类 C级）,左西孟旦（ a类 B级）,主要内容,急性心衰治疗现状 左西孟旦的作用机制 左西孟旦的循证证据 左西孟旦应用注意事项,左西孟旦静脉注射与多巴酚丁胺对比研究（LIDO 研究）,Lancet 2002; 360: 196202,LIDO 研究设计,研究人群 随机、双盲、平行组对照研究。203例严重低排心衰患者（LVEF0.35，心指数15mmHg）随机分为左西孟旦组（n=103）和多巴酚丁胺组（n=100） 用药方法 左西孟旦：24g/kg，10min静推，0.1g/kg/min 24小时，多巴酚丁胺：5-10g/kg/min