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1、BNP与 NT-proBNP对心衰诊断与治疗的临床意义作者:韩雅玲(沈阳军区总医院)赵昕(沈阳军区总医院)关键词：韩雅玲心衰BNP AHF 慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是一种复杂的临床症候群，是各种心脏病的终末期表现。随着人口老龄化、急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）发病率的增加和现代人不恰当生活方式的悄然流行，CHF和急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）发病率呈逐渐上升。文献报道，55岁-64岁年龄组人群CHF的发病率是0.7，75-84岁年龄组其发病率升至13.0，老年人群CHF的
2、总发病率是0.8-2。在我国，每年因CHF入院患者超过一百万，每个医保患者中至少1人会在出院30天内再次入院，最常见原因是CHF反复发作，据统计因CHF住院的费用占总治疗费的67-75。近10年来，随着对CHF发病机制的逐渐深入，对其的治疗效果已有很大提高，显著降低了CHF的致残率和致死率。然而，对CHF患者的早期诊断仍存在困难，尚缺乏大家认可的简便、经济、实用的检测手段。本文就血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）与 N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）在心力衰竭诊断中价值的进展和现状做一综述。 一、BNP生物学特性1988年日本学者Tetsuji
3、Sudoh首次从猪脑内分离得到一种多肽，命名为BNP。目前认为，在人类和脊椎动物存在着利钠肽（natriuretic peptide, NP）家族，这个家族至少包括了心钠素（ANP），BNP, C型钠尿肽（CNP）， D型利钠肽（DNP），V型利钠肽（VNP）和尿扩张素（Urodilatin）。其中，BNP在CHF诊断（尤其是早期诊断）中的价值和意义日益引起人们的重视。 1 、BNP的分泌：正常人的BNP以颗粒形式储存于心房肌，其浓度约为心室中的100倍，但心室是BNP合成、分泌的主要部位。心室壁在血容量增加和压力超载刺激下BNP mRNA表达增加，翻译形成具有134个氨基酸的BNP原前体（p
4、ro-proBNP）。此前体通过酶切成108个氨基酸的BNP原（proBNP），再在氨基端切l-76氨基酸成NT-proBNP，所剩下的77-108位氨基酸即为BNP。 2 、BNP的半衰期：BNP的生物半衰期为23min，平均清除率为2.69Lmin。NT-proBNP与BNP呈等摩尔释放，但在心力衰竭时血浆NT-proBNP的浓度比BNP高2-10倍，半衰期为60-120min。NT- proBNP在体外4环境下能保存6d，20能保存10d，而BNP室温下保存4h，4下24 h，-20保存72h。可见，在体外NT-proBNP比BNP更加稳定。 3、 BNP的生理功能： BNP释放入循环后
5、，受脑钠肽A型受体（NPR-A）和脑钠肽C型受体（NPR-C）两种受体调节。这些受体定位于细胞膜上。BNP与NPR-A受体结合后，跨膜转运催化鸟苷三磷酸转化为环磷酸鸟苷（cGMP）的循环。cGMP有强大的舒张血管、降低周围血管阻力的作用，并作为NP的第二信使，从而发挥其促进肾脏排钠利尿的生物学活性。另外，BNP可以看作是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的天然拮抗剂，可提高肾小球滤过率，有效防止水钠潴留，同时抑制交感神经系统。BNP舒张血管的作用与血管口径相关。血管口径越大，对BNP的反应越强，口径越小，反应也逐渐减弱，这可能与不同血管的受体密度存在差异有关。健康人静脉注射BNP能缩短心
6、室等容舒张期的时间，明显增加EA流速积分比率，改善舒张期充盈功能，改善心肌重构。 4、 BNP的病理生理功能：当CHF时，血容量的增加导致心室壁张力增加，NP系统被显著激活，心室压力及室壁张力增加或心室扩张，心室腔增大，引起BNP分泌、释放增多。BNP通过与靶细胞特异性受体结合，激活鸟苷酸环化酶，促进胞内环磷酸鸟苷合成增加，以第二信使发挥作用。已有较多研究表明，血浆BNP水平与左室舒张末期压力（LVEDP）呈正相关，与左室射血分数（LVEF）呈负相关。在CHF早期即可出现血浆BNP、NT-proBNP水平增高，而且增高的幅度与其严重程度呈正相关。 二、NT-proBNP对心力衰竭诊断的意义 1
7、、AHF的诊断： 血浆NT-proBNP水平对AHF和CHF的诊断都具有显著意义，有文献报道:心源性呼吸困难患者早期在胸片和心脏超声尚未有解剖结构和血流动力学异常之前BNP（包括NT-proBNP）即可出现明显改变，无症状心衰组患者的NT-proBNP浓度也有明显升高。对于一些老年患者，常存在心力衰竭合并肺功能障碍，或肺部疾病合并心功能障碍，使用NT-proBNP作为鉴别指标后可找到主因，使治疗更具有针对性，缩短了疑似患者的确诊时间，减少就医费用，甚至改善转归，是一项很好的筛查、诊断及预后指标。因此，血浆NT-proBNP应当成为AHF患者的常规检查。Steg等对有急性呼吸困难症状的患者进行超
8、声心动图和血浆BNP检测，发现CHF患者较非心力衰竭患者年龄偏大（685岁 比 61.6岁），LVEF偏低（39.5比 56.1），血浆BNP水平明显增高（683 比 129 pgml）。在诊断心力衰竭方面，BNP的ROC曲线下面积显著高于LVEF的ROC曲线下面积（0.89 比 0.78）。若以BNP100pgml作为诊断心力衰竭的诊断标准，敏感性为89，特异性为73。而LVEF50的敏感性为70，特异性为77。两者单独使用的确诊率分别为67和55，联合使用后可提高到82。若进一步结合临床症状、ECG和胸片情况则可提高到97.3。 Gustasson等对367例怀疑心力衰竭的病人进行NT-p
9、roBNP测定和心脏超声检查，结果表明：在LVEF40和30的病人，NT-proBNP的ROC曲线下面积分别为0,87和0.93，以125pgml（75岁）为切点在LVEF40的病人其诊断敏感度、特异度为97、46，阳性、阴性预测值分别是15、99，在LVEF30病人其诊断敏感度、特异度为100、56，阳性、阴性预测值分别是7、100，以450pgml（75岁）为切点并不提高诊断率，也就是说NT-proBNP 125pgml能有效地排除心力衰竭。应用NT-proBNP诊断心力衰竭的研究表明：NT-proBNP诊断心力衰竭的准确性在于它的高阴性预测值（100）从而使其能很好的排除心力衰竭，提高了
10、其对心力衰竭的诊断率。2009年3月ACCFAHA在JAMA和Circulation杂志发表的更新版的2009成人心力衰竭诊治指南更强调了BNP和NT-proBNP的价值，推荐用于呼吸困难而尚未确定心源性的患者，最后的诊断需结合所有临床资料而非仅凭此单项指标（I-A）。在病情危急、临床心力衰竭诊断不清患者的诊断及其危险分层中，BNP和NT-proBNP均有价值（IIa-A）。 2、慢性舒张性心力衰竭的诊断：目前，舒张性心力衰竭（DHF）的诊断尚缺乏准确、高效的方法。BNP浓度测定对于（DHF）的诊断确有一定的应用价值，Emily等对294例患者进行了心脏彩色多普勒和血BNP水平检测，发现DHF
11、组的平均血BNP水平较正常对照组明显增加。Angeja和Grossman也建议使用“BNP升高而LVEF正常来简单定义DHF。Mottram等将BNP水平与心脏超声所评价的舒张功能障碍分级进行相关分析，发现两者密切相关，尤其是II级及级的DHF患者。Carsten应用心导管技术测定患者的心脏舒张功能，经与血浆BNP和NT-proBNP做相关性分析后发现，NT-proBNP较BNP有着更高的血浆浓度和稳定性，是一个更为敏感的诊断DHF的检验指标。研究表明，在LVEF正常的心力衰竭患者，NT-proBNP值和舒张早期左室的驰缓指数有关，如左室驰缓时间常数、舒张晚期左室驰缓指数、左室舒张末压和左室僵
12、硬系数，NT-proBNP值也随左室舒张功能不全的程度而变化，NT-proBNP和左室舒张末压的相关性很高，其价值在于除了对仅有症状的DHF患者的诊断具有诊断意义外，还是左室DHF临床前期的理想筛查方法，如果选用较高的NT-proBNP（220pg/m1）值做为标准，即可达到很高的阳性预测价值，同时，当用NT-proBNP120pg/ml做为标准时即有很高的阴性预测价值，即：NT-proBNP在120pg/ml和220pg/ml时，其阴性和阳性预测值分别在93和80。因此，NT-proBNP无疑为排除DHF提供了一个新的有效手段。3、慢性收缩性心力衰竭的诊断：慢性收缩功能不全性心力衰竭以左心室
13、扩大和LVEF降低为标志，是心衰的常见临床类型。与舒张性心衰比较，其住院死亡率更高。临床上常以纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级、左心室大小、LVEF等指标来判断收缩功能不全性心力衰竭的病情和预后。近年的研究肯定了BNP和NT-proBNP作为心力衰竭的生化标志物的临床价值，二者在心力衰竭的诊断和病情判断中的临床价值相同。Jenny等的研究显示以BNP和LVEF40两个诊断标准相比较，诊断优势比为1:1.6，而和其他所有临床诊断标准比较其诊断优势比更高，为1:30.6。Troughton等的研究证实，对重症收缩功能不全性心力衰竭患者以达到NT-proBNP200 pmolL为目标进行强化治疗
14、较常规临床治疗，能够更显著的降低患者的病死率。 三、NTproBNP在心力衰竭预后评估及危险分层中的应用 多年以来，临床医生对心力衰竭患者心功能的评判都沿用NYHA分级，仅依靠患者症状评定心功能极不可靠；用心脏超声检测心功能虽具备无创性的优点，但准确度取决于超声专业人员的技术水平，重复性较差。NT-proBNP是更简单、方便、快捷的用来评价心功能的检测方法。其升高对于心力衰竭的预测是一个很有价值的标记物，反映出心力衰竭的严重程度，还可以作为重要的危险分层指标。 Wieczorek等认为血浆BNP水平与心力衰竭的NYHA分级呈正相关，NYHA I级的BNP为83.1pgml（49.4-137 p
15、g/m1），NYHA级的BNP为235pgml（137-391pgm1），NYHA级的BNP为459pgml（200-871pgml），NYHA级的BNP为1119pgml（728-1300pgm1）。因此，血浆BNP水平具有较强的预测作用，血浆BNP水平与心力衰竭患者活动能力有相关性，是心功能恶化的强预测因子。Fonarow与Januzzi等报道在失代偿的收缩功能不全性的心力衰竭患者，入院时的血浆NT-proBNP在住院期间死亡的患者显著高于存活出院的患者；NT-proBNP值越高，住院病死率越高。在NT-proBNP高于3500pmolL切点值以上者，预测死亡的敏感性、特异性和准确性均达到70左右，特别是其阴性预测值高达98，而阳性预测值（10.9）与实际住院病死率一致；入院时的血浆NT-proBNP值是失代偿的收缩功能不全性心力衰竭患者住院死亡的独立预测因素。血浆中的BNP和NT-proBNP浓度与心力衰竭患者的病死率、再入院率以及发生猝死的风险都明显相关，BNP已成为心力衰竭患者预后的重要标志物。 四、NT-proBNP对心衰治疗转归的判断 Murdoch等将一些使用ACEI的CHF患者分为BNP治疗组和临床常规治疗组，两组均继续使用ACEI，但前者根据血浆BNP水平给予BNP剂量上的相应增加（当BNP50pgrnl时增加给药剂
