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1、糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素，顾名思义，具有调节人体三大物质（糖、蛋白质、脂肪）代谢的生理作用。1950年，美国科学家亨奇(Philip S.Hench)和肯德尔(Edward C.Kendall)因发现糖皮质激素，并且确证了它在风湿性疾病治疗上的效果而获得了诺贝尔生理学奖。 事实上，糖皮质激素可以被划分为内源性和外源性两大类。可的松和氢化可的松属于前者。外源性糖皮质激素是人工合成的，如泼尼松、泼尼松龙、倍它米松和地塞米松等等。有些人一听到激素，就会很反感，就会想到副作用；但是“可的松”们竟然是身体分泌的，原来它们竟是我们最熟悉的陌生人。,前言,肾上腺皮质激素来源 肾上腺皮质激素分类,前言
2、：,肾上腺皮质激素来源,天然的肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones) 肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体 属于类固醇激素(甾体激素) 作为药物,人工合成的肾上腺皮质激素,分为两类: 与天然结构类似的化合物 对天然产物进行改构的化合物,前言,【皮质激素化学结构】,基本结构为类固醇(甾体，Steroids)，即是由三个六元环与一个五元环组成，四个环分别称A,B,C,D环，共21个C原子，C3上的酮基、C4-5的双键及C20的碳基是保持生理活性的必需基因。C17上有羟基，C11上有氧或羟基，如可的松与氢化可的松。,前言,【盐皮质激素和GCS的化学结构区别】,盐皮质激
3、素： C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。 糖皮质激素： C17上有羟基， C11位有酮基或羟基。,前言,肾上腺皮质激素分类,按生理功能分类 肾上腺糖皮质激素(glucocorticoids) 正常人体内主要为皮质醇(cortisol 考的索), 又称氢化可的松 (hydrocortisone) 健康成人每天分泌量为1525 mg 合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)调节 肾上腺盐皮质激素(mineralocorticoids) 主要为醛固酮(aldosteron
4、e), 去氧皮质酮(deoxycortone)和皮质酮 (corticosterone) 健康成人每天醛固酮分泌量为200 g 在体内有很强的保钠排钾作用,前言,内源性 可的松 Cortisone 氢化可的松Hydrocortisone,外源性 泼尼松 Prednisone 泼尼松龙 Prednisolone 甲泼尼龙 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,肾上腺皮质激素分类,按来源分类,前言,肾上腺皮质激素分类,按合成激素的结构分类 人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素 氢化可的松（皮质醇、可的索） 人工合成并改变结
5、构的肾上腺糖皮质激素 醋酸可的松(cortisone acetate) 可的松(cortisone, 考的松,皮质素) 醋酸泼尼松(prednisone acetate,强的松) 泼尼松龙(prednisolone, 强的松龙, 氢化泼尼松) 甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙) 曲安西龙(triamcinolone,去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide, 曲安缩松) 地塞米松(dexamethasone, 氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolo
6、ne acetonide, 氟轻松, 肤轻松)等 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，如曲安西龙、 倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍,前言,肾上腺皮质激素分类,人工合成的肾上腺盐皮质激素 醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate) 醋酸去氧皮质酮(deoxycortone acetate) 氟氢可的松为氢化可的松的氟化衍生物 常用剂量主要为盐皮质激素而无明显糖皮质激 素作用 抗炎作用为氢化可的松的15倍 水盐代谢作用为氢化可的松的100-125倍,前言,肾上腺糖皮质激素分类,按作用持续时间分类 短效药物 氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时
7、 中效药物 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 作用时间为12-36小时 长效药物 地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时 按给药途径分类 口服、注射、吸入、局部外用,前言,前言,Contents,肾上腺糖皮质激素的生理作用,生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命, 影响糖、蛋白质、 脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能 糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一 升高血糖的机制：（开源、节流） 抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物 促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 减慢葡萄糖氧化分解过程 肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病, 缺乏则可发生低血
8、糖反应,肾上腺糖皮质激素的生理作用,蛋白质代谢 促进蛋白质分解代谢 抑制蛋白质合成，导致负氮平衡 长期过量的肾上腺糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓， 影响儿童生长 脂肪代谢 促进脂肪分解- 直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解 增加血中游离脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内 总脂肪量 超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖,肾上腺糖皮质激素的生理作用,水和电解质代谢 生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用 肾上腺糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激
9、素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失 肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出,Contents,1. 允许作用 (permissive action) GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用 抗炎作用： 对抗各种炎症（理化、生物、免疫等） 减轻炎症初期的渗出; 减轻炎症后期肉芽生成，防止瘢痕 同时可降低机体的防御功能,大剂量或高浓度时产生如下药理作用。 （相对生理作用剂量）,3 .免疫抑制作用（裁军） 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用 调节淋巴细胞数量和分布
10、的变化 干扰和阻断淋巴细胞的识别 阻碍补体成分附于细胞表面 抑制炎症因子的生成 抑制抗体反应 治疗量-抑制细胞免疫；大剂量-抑制体液免疫。 4. 抗过敏作用 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,5. 抗毒、抗休克作用 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成; MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩 提高机体对细菌内毒素的耐受力。,6. 退热作用 稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放、抑制体温中枢对致热原的反应、 7. 血
11、液与造血系统 红细胞、血红蛋白增加； 血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 提高中性白细胞数量，但其功能下降； LC、嗜酸性粒细胞数量减少 8. 中枢神经系统：减少脑中GABA的浓度，提高中枢兴奋性; 9. 消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 HD-GCS可诱发或加重溃疡 10. 骨骼：骨质脱钙，骨质疏松,Contents,替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 严重感染或炎症（合用足量抗生素） 严重急性感染，伴毒血症； 防止某些炎症后遗症。,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,自身免疫性疾病及过敏性疾病： 风湿、类风湿
12、性疾病 其他自身免疫性疾病 血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病,抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、 大剂量突击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素 血液病（血液科常用药） 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 局部应用 皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,【用法与用量】,LD0.2-0.5 mg/kg.d 强的松/甲泼尼龙 维持/替代治疗 MD 0.5-1.0mg/kg.d
13、强的松/甲泼尼龙 序贯 HD 1.0-2.0mg/kg.d 强的松/甲泼尼龙 疾病活动期 IVMP 7.5-30mg/kg.d 甲泼尼龙 病情危重,IVMP适用于：神经精神狼疮、难治和危重的风湿性疾病、 肺出血、严重血液病、 心肌病变、血管炎、急性肾功能损害等,【用法与用量】,每日分次服 晨顿服； 隔日服； 正确使用可发挥疗效，滥用带来危害,Contents,肾上腺糖皮质激素类药物使用,慎用 库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良患者及手术后患者不宜使用 肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用 感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害
14、、血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用 感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用 长期使用可抑制儿童生长发育，故儿童应慎用,肾上腺糖皮质激素类药物使用,禁忌 对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者 既往或现在患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、单纯疱疹性角、结膜炎、溃疡性角膜炎、角膜溃疡、严重高血压、严重糖尿病者应禁用。 如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救病人生命时，虽然合并上述情况，但也可在积极治疗原发性疾病，严密监测上述病情变化的同时慎重使用肾上
15、腺糖皮质激素类药物。,Contents,GCs副作用的受累器官,肾上腺萎缩 代谢糖尿病， Cushings综合征，脂代谢异常 心血管系统高血压 、血栓形成、血管炎 消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎 中枢神经系统行为、认知、情绪改变 免疫系统广泛抑制，潜在病毒激活 骨骼肌肉系统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩， 生长停滞 肾脏排钾、保钠 皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口 愈合延迟 眼青光眼，白内障,GCs副作用严重程度的分类,GCs主要副作用的发生机理(1)骨骼改变,GCs主要副作用的发生机理(2)心血管系统,GCs主要副作用的发生机理(3) 糖尿病,GCs主要副作用的发生机理(4) 免
16、疫抑制,淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR, GC与GR结合后激活核酸内切酶， DNA断裂，淋巴细胞溶解 广泛抑制细胞因子和抗体合成 嗜酸细胞凋亡,GCs主要副作用的发生机理(5)消化道出血,GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重; GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血,GCs引起的副作用与服用剂量的关系,Pinar Ce等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲泼尼龙，5例（15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例MS患者无一例发生骨坏死。 (Eur J Neurology, 2006: 13(8): 857-61),GCs引起的副作用与服用剂量的关系,据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中,有高血压者2
