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1、1,胱抑素C的临床应用研究进展,概述,胱抑素C ( CysC) 是1961 年Clausen 于脑脊液中首次发现。胱抑素C（CystatinC，简称CysC）亦称半胱氨酸蛋白酶抑制剂C，是一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，分子量为13KDa，由120个氨基酸残基组成，是一种分泌性蛋白质。编码胱抑素C的基因位于人类第20号染色体，大约为4.3Kb。,CysC 是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族2 中的成员之一，表达于所有的有核细胞，参与细胞内外蛋白水解的调控，保护细胞免受不适当的内源性或外源性蛋白酶水解。研究认为它是评价肾功能肾小球滤过率( GFR) 的敏感指标，对早期诊断各种急慢性肾脏病患者具有重要价
2、值，近年来也发现与心血管疾病、脑血管疾病的、妊娠相关性疾病发生有密切关系。,概 述-1,主要内容,血清胱抑素C的生物特性与生理学特性 胱抑素C 的检测方法 影响Cys C测定的因素 血清胱抑素C与肾功能评价 肾小球滤过率检测现状 血清胱抑素C的优越性 血清胱抑素C的临床应用,Cys-C对各种半胱氨酸蛋白酶如：木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶 均有一定的抑制作用，对溶酶体组织蛋白B、S、K、L等有更强的抑制作用，所以Cys C是一个内源性广谱蛋白酶抑制剂。 在生理条件下Cys-C的重要功能是抑制内源性半胱氨酸蛋白酶的活性。 也有研究表明：Cys-C有抗病毒和原虫感染的功能,胱抑素C的生物特
3、性（1）,Cys-C可影响中性粒细胞迁移，对细胞内蛋白质的转换，骨胶原的降解，蛋白质前体的分离有重要作用。 Cys-C还可参与肿瘤的侵袭和转换，参与炎症过程，以及一些神经性疾病。 所以在疾病中，主要应考虑Cys-C与其抑制物是否处于平衡状态，一旦失衡将造成一些病理损伤。,血清胱抑素C的生物特性（2）,胱抑素 C 的生理学特性（3）,自由通过肾小球基底膜， 在近端的肾小管出现,肾小管重新吸收 并完全代谢,肾小管不分泌,分 子 量 低 ， 带 正 电 荷,是反映肾小球滤过率的理想内源性指标,胱抑素C 的检测方法 胱抑素C 的检测方法Cys C的检测方法主要分为非均相测定法及均相测定法。非均相测定法
4、包括单项免疫扩散法(SRID)、放射免疫测定法(RIA)、荧光免疫测定法(FIA)、酶联免疫吸附试验(ELISA) 等，由于灵敏度低、特异性差、耗时长、所需仪器昂贵等缺点不易于临床普及。均相测定法包括胶乳颗粒凝集法(颗粒计数免疫测定法)、颗粒增强散射免疫比浊法(PENIA)、颗粒增强透射免疫比浊法(PETIA) 等，由于检测时间短、可在自动化分析仪上进行、受血红蛋白及甘油三酯等因素的影响小，而易于临床应用。目前PETIA和PENIA 为临床常用方法。应用最为广泛。,影响Cys C测定的因素,大剂量糖皮质激素可使Cys C产生增加，但中小量激素无此作用； 甲状腺功能对Cys C浓度有一定影响，W
5、iesli等发现26例甲状腺功能减退患者血清Cys C水平下降，治疗后随促甲状腺素（TSH）恢复正常而上升，14例甲亢患者血清Cys C水平上升，治疗后随TSH恢复正常而下降； 其他可能的影响因素：免疫抑制剂诱导的代谢改变，肾小管间质损伤引起还未代谢的Cys C回漏至血循环，以及Cys C抗体结合蛋白增多影响滤过等，但这些影响因素都还需要进一步研究证实。 甾体类激素治疗可能对血清胱抑素C 测定有影响，但未说明有什么影响。 恶性肿瘤患者，如:结直肠癌，血清胱抑素C 可以升高。,肾功能评价和肾功能标志物,临床评价肾脏疾病进展和严重程度，一般以肾功能为参考，肾功能一般以肾小球滤过率（GFR）反映。
6、GFR: 在一定时间内通过肾小球的血浆量，定义为在单位时间内肾脏将若干容积血浆内的物质从体内清除，其单位一般为ml/min，成人约为 125 ml/min。 GFR不能直接测定，必须借助某物质的肾清除率来反映。,根据GFR标志物来源，分外源性和内源性。 外源性标志物：菊粉 (inulin)、碘海醇(iohexol) 、肌酐-乙二胺四乙酸 （51Cr-EDTA）等。 内源性标志物：血清肌酐(Scr)、内生肌酐清除 率（Ccr）、尿素(Urea)、2-微球蛋白（2- M）、尿微量白蛋白以及Cys C。,肾小球滤过率检测现状,菊粉清除率：清除率125ml/min，可准确反映肾小球的率过滤 ； 不足：
7、为外源性物质，测定方法复杂，需要静脉持续输注，还受血糖影响，故临床不作为常规检查的项目； 同位素标记：同位素标记的物质清除率是目前临床上测定GFR可靠的方法 ； 不足：价格昂贵，需要特殊仪器设备（射线荧光光谱仪），涉及放射暴露问题，从而限制了其在临产广泛应用；,。,内源性标志物是在评价肾小球滤过功能实验中最常用的指标。 理想内源性标志物应具备： 稳定的生成率； 稳定的血浓度，不受其他病理变化的影响，不与蛋白结合； 肾小球自由滤过； 肾小管不分泌、不重吸收； 无肾外清除。,常用评价肾小球滤过功能的内源性标志物： 血清肌酐(Scr)、尿素氮(Urea)、内生肌酐清除率(Ccr) 等。 影响因素：
8、肾外因素：如年龄、性别、身高、肌肉量、膳食结构、机体疾病状况、药物等； 肾内因素：肾小管对肌酐的分泌等影响。 使这些指标不能满足理想内源性标志物的要求。,尿素氮(Urea) ：首先被作为肾功能评价指标 不足： 肾小球滤过率减少到正常值的40%以前，尿素氮浓度升高缓慢； 其血清浓度受饮食、水钠潴留、消化道出血、发热、感染、大面积烧伤、创伤、营养不良、高分解状态等众多疾病的影响； 肾小管对尿素氮有明显的被动重吸收。 因此尿素氮不符合GFR内源性标志物要求。,血清肌酐（Scr）：作为肾功能主要评判指标已有40余年，检测简便和费用低廉，基本符合内源性GFR标志物的要求； 不足： 当GFR下降接近一半时
9、，血清肌酐才有明显的变化； 其血清含量受年龄、性别、饮食、体重、肌肉量等因素的影响。 目前国内外仍用血清肌酐作为临床常规评估肾 小球滤过功能受损的指标。,内生肌酐清除率（Ccr）：一直被认为是反映GFR较好的指标，临床最常用的评估GFR的指标。 不足： 24小时连续收集尿液标本，这给护理人员带来很大的工作量； 而且经常收集不全，这会造成分析误差； 能从肾小球滤过也能从近端肾小管分泌 ，肾小管的排泌会干扰Ccr的测定，引起Ccr假性增高。,尿微量白蛋白（mAlb）测定已成为早期肾损伤监测和跟踪的重要生化指标 ； 不足： mAlb排出量受人的体位、运动、尿路感染、血压、蛋白摄入量等因素的影响；发热
10、精神紧 张也可使尿mAlb分泌增加； 难以让患者准确留取10小时尿，易受污染，故 很难准确反映GFR。 上述资料表明，Urea、Scr、Ccr等评判肾功能 并不准确、可靠，促使研究者寻求新的更加可 靠、简便快捷的GRE标志物 。,CysC与其他肾小球率过滤(GFR)检测内源性指标对比,血清胱抑素C的优越性,( 1)编码Cys C 的基因属管家基因,能在几乎所有的有核细胞中持续、恒定的转录与表达, 无组织特异性, 故产生稳定。( 2) Cys C 分子量小、带正电荷, 能够自由通过肾小球滤过膜, 在近曲小管几乎被完全重吸收, 重吸收后被完全分解代谢, 不再重新回到血液循环 。( 3) 特别是肾脏
11、是清除循环中C ys C 的唯一器官, 并且肾小管也不分泌Cys C, 因而血清C ys C 浓度主要由GFR决定, 并且不受性别、年龄、炎症反应、肿瘤、肌肉活动、饮食摄入等因素的影响。因此Cys C是迄今基本满足理想内源性GFR标志物要求的内源性物质。是新近发展起来的评估肾功能的一种敏感性好、特异性高的指标。是反映GFR 比较理想的指标之一。( 4) Cys C 灵敏度高, 与GFR相关性好。许多临床观察证实, 当肾功能轻度受损, SCr变化不明显时, 血清Cys C 已增高 。 可以代替： 复杂的全血检测； 24小时小便收集； 体表面积和肌酐清除率的计算； 患者受放射物质的照射。,胱抑素C
12、的临床应用,肾脏疾病中的应用 （1）-急性肾功能衰竭,在急性肾功能衰竭( ARF)中的应用 ARF传统的诊断方法主要是根据SCr水平, 但SC r水平受多种因素的影响, 不能精确反映GFR, 特别是在轻中度肾功能损伤时。,肾脏疾病中的应用 （1-1）-急性肾功能衰竭,最近V illa 等对50 例ICU 患者进行研究, 入选者均无基础肾脏疾病, 但有发生肾衰的高危因素, 如血流动力学不稳定、脓毒症和应用肾毒性药物等, 通过观察比较SC r、血清C ysC 和GFR。结果Cys C 与GFR 相关性更好, 二者的曲线下面积( AUC )差异显著。在25例ARF 患者中, 19 例血清Cys C
13、浓度升高, 而SC r升高仅5例, 提示在诊断ARF方面Cys C 可能比SC r更具价值。但芬兰学者对202例危重患者的研究结果显示, 对诊断ARF血清Cys C 和SC r浓度同等重要。,肾脏疾病中的应用 （2）-肾小管疾病中的应用,在肾小管疾病中的应用 Cys C 从肾小球自由滤过后, 被肾小管重吸收, 重吸收的Cys C 几乎全部在肾小管分解代谢, 仅有极少量从尿中排泄。因此,从理论上, 若肾小管发生病变, 其分解Cys C 能力减弱, 尿中排出的Cys C 势必会增加。Cont i等 证实, 分别测定52例肾小管疾病患者、47例肾小球疾病患者和60例正常对照者尿中的Cys C, 结果
14、显示有肾小管疾病者, 其尿中Cys C浓度明显升高, 与对照组存在显著差异与肾小球疾病组也存在显著差异表明检测尿中Cys C浓度, 在诊断肾小管功能损害方面可能有重要意义,肾脏疾病中的应用 （3）-肾移植中的应用 ）,在肾移植中的应用 急、慢性排斥反应, 免疫抑制剂治疗的毒性或不良反应, 是肾移植手术后需要处理的主要问题。不论何种情况, 及早期明确肾功能的损伤程度, 都是及时采取干预措施的基础。目前临床上常用的SC r指标, 往往不能准确反映肾移植患者肾功能的恶化情况。,肾脏疾病中的应用 （3-1）-肾移植中的应用 ）,在李代红等的研究中对58例肾移植成功者术前和术后第1、3、5、7、14、3
15、0、90天的血清Cys C、SCr、 2-M和BUN进行了动态监测，并于术后第7天测定受者的GFR。 结果：术后第1天Cys C下降达481，明显大于其他指标的下降幅度，并于术后第5天趋于稳定，其他指标于术后第14天趋于稳定。,肾脏疾病中的应用 （3-2）-肾移植中的应用 ）,肾移植后检测Cys C较其他指标能更准确和快速地反映肾移植的存活情况。 同时，监测Cys C，观察其变异情况，可预示肾功能发展情况。,肾脏疾病中的应用 （4）-在糖尿病肾病中的应用,随着社会生活水平提高,糖尿病人数不断增加,约20%-40%糖尿病患者最终发展为糖尿病肾病，糖尿病肾病（DN）已成为糖尿病患者的主要死因,包括
16、早期高灌注期、肾功能损害期。 在糖尿病并发DN早期，病情较隐匿，通常无明显临床症状，而临床实验室常规肾功能检测因灵敏度低难以检出，因此糖尿病早期肾脏损害的发生和发展极易被忽视。 早期诊断、早期介入可大大推迟DN的发生，认为可以推迟24年，预期寿命可延长14年。,肾脏疾病中的应用 （4-1）-在糖尿病肾病中的应用 张培培等研究经临床及肾活检确诊的2型糖尿病、糖尿病肾病（DN）患者83例。 同时测定Scr水平、BMI数值、肾小管功能指标：NAG酶（N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶），RBP（视黄醇结合蛋白）及尿渗量、尿蛋白水平、血清白蛋白、尿酸水平、 GFR。 进一步根据肾小管功能指标、蛋白尿程度、血清白蛋白水平、代谢指标(血清尿酸、BMI)分组，分析Cys C、sCr与GFR的相关性差别。,肾脏疾病中的应用 （4-2）-在糖尿病肾病中的应用 DN患者各期， Cys C与GFR的相关性优于SCr； 在多种影响因素存在的情况下，即有肾小管功能损害、NAG酶、PBP升高及尿渗量降低时， Cys C与GFR的相关性明显优于SCr； 出现蛋白尿，
