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1、.,1,肝胆生化,王宏兰,.,2,一、肝在物质代谢中的作用 二、肝的生物转化作用 三、胆汁与胆汁酸的代谢 四、胆色素的代谢与黄疸,本 章 内 容,.,3,教学目的,掌握:胆汁酸的种类和功能 肝脏的生物转化作用 熟悉:胆色素的正常代谢 了解:影响生物转化作用的因素,.,4,.,5,肝脏的组织结构与化学组成特点,有双重血液供应 有两条输出通路 丰富的血窦 丰富的线粒体 丰富的内质网、 高尔基体、核糖体 丰富的酶类,肝动脉、门静脉 肝静脉、胆道系统 提供能量 合成蛋白质、酶类 参与全身代谢、生物转化,6,.,肝脏的结构、化学组成特点,双重血液供应,门静脉 (养分),肝动脉 (O2),肝静脉,体循环,
2、肾,尿,胆道系统,肠,粪,.,7,独特的组织结构和化学组成特点赋予肝复杂多样的生物化学功能,肝是多种物质代谢的中枢 生物转化作用 分泌作用(分泌胆汁酸等) 排泄作用(排泄胆红素等),.,8,第 一 节肝在物质代谢中的作用,Function of Liver in Material Metabolism,.,9,一、肝是维持血糖水平相对稳定 的重要器官,维持血糖浓度的恒定: 糖原合成 糖原分解 糖异生 肝功能受损:饥饿时易发生低血糖,.,10,回顾:肝内主要进行的糖代谢途径?,糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 糖的有氧氧化 磷酸戊糖途径,.,11,不同营养状态下肝内糖代谢,饱食状态 肝糖原
3、合成 过多糖 脂肪,以VLDL形式输出 空腹状态 肝糖原分解CNS、RBC利用 饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖,.,12,二、肝在脂类代谢中占据中心地位,(一)消化、吸收 :胆固醇 胆汁酸 肝功能受损:“脂肪泻” (二)合成、运输: 1、合成:TG、ChE/Ch、PL、LCAT、酮体 2、运输:VLDL、HDL 肝功能受损:PL “脂肪肝” LCAT 血ChE/Ch,.,13,脂肪酸的氧化; 脂肪酸的合成及酯化; 酮体的生成; 胆固醇的合成与转变; 脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C); 脂蛋白的降解 (LDL),回顾:肝内进行的脂类代谢途径主 要有哪
4、些?,(三)分解:TG、FA(部分生成酮体) (四)利用:甘油,.,14,三、肝的蛋白质合成及分解代谢 (一)蛋白质的合成: 1、自身蛋白 2、血浆蛋白 清蛋白 凝血因子 肝功能受损:清蛋白 水肿、A/G 凝血因子 凝血障碍,胎肝合成: 甲胎蛋白,.,15,2001NO32A肝功能不良时,下列哪种蛋白质的合成受影响较小? A清蛋白 B凝血酶原 C凝血因子V、等 D免疫球蛋白 E纤维蛋白原,.,16,转氨基、脱氨基、转甲基、脱羧基 1、支链氨基酸/芳香族氨基酸比值: 支:肝外代谢 芳:肝内代谢 肝功能受损:血中支/芳 2、肝细胞内ALT比其它组织含量高 急性肝炎:血中ALT,(二)氨基酸分解代谢
5、,.,17,肝性脑病,3、清除血氨的主要器官 氨 尿素 肾排 肝功能受损:血氨 支/芳 胺类(假神经递质) 4、合成含氮化合物,.,18,四、肝参与多种维生素和辅酶的代谢 (一)吸收:胆汁酸-脂溶性维生素 (二)转化:辅酶合成 维生素A原 维生素A 维生素D3 25-OH-D3 胆道阻塞Vitk 出血倾向 肝功能受损:肝性佝偻病 (三)储存:A、E、K、及B12,.,19,五、肝参与多种激素的灭活,激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中转化、降解或失去 活性的过程称为激素的灭活。,.,20,.,21,蜘蛛痣,肝掌,.,22,蜘蛛痣是一种特殊的毛细血管扩张
6、症。它多出现于面部、颈部及胸部,亦有其他部位出现者。 表现为中心部直径2mm以下的圆形小血管瘤,向四周伸出许多毛细血管,且有分支,看上去恰似一个红色的蜘蛛趴在皮肤上。,.,23,若用铅笔尖压迫中心部,蜘蛛痣就会消失,因为蜘蛛痣的血流方向是从中心点流向周围毛细血管分支,若中心部受压则血流阻断,蜘蛛痣因缺血而消失。,.,24,蜘蛛痣是怎样形成的? 大多数学者认为与雌激素代谢有关,青春期少女及妊娠期妇女由于体内雌激素含量增加,会出现蜘蛛痣,这是一种正常表现。,.,25,若是男子或老年妇女突然出现蜘蛛痣则应提高警惕,因为肝硬变、肝癌及慢性肝炎伴有肝功能衰竭的病人,由于肝脏灭活雌激素的能力减弱,雌激素含
7、量相应增加,引起体内小动脉扩张而造成的,出现蜘蛛痣。 因此有人说,蜘蛛痣是肝功能衰竭的警示灯。,.,26,第 二 节 肝的生物转化作用,Biotransformation Function of Liver,P233,.,27,一、体内非营养物质有内源性与外源性两类, (一)生物转化的概念 (Biotransformation),非营养物质代谢转变,增加其水溶 性、极性利于通过肾脏及胆道系统 排出体外。,.,28,内源性: 激素、 神经递质、 胺类等,外源性: 食品添加剂、 药物、毒物等,生物转化的对象-非营养物质,.,29,主要器官:肝脏 肾、肺、胃肠道、皮肤, 生物转化的主要场所,.,30
8、,二、生物转化的意义,溶解度增加,易于排出体外 灭活、解毒或致毒,肝的生物转化作用解毒作用(detoxification),.,31,三、肝的生物转化包括两相反应,第一相反应: 氧化、还原、水解反应 第二相反应:结合反应,.,32,(一)氧化反应是最多见的 生物转化第一相反应,1.加单氧酶系是氧化异源物 最重要的酶 存在部位:微粒体内 辅酶: NADPH+H 催化的基本反应:,.,33,RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O,.,34,产物:羟化物或环氧化物 举例:,苯胺,对氨基苯酚,.,35,意义: 增加药物或毒物水溶性,利于排泄, 参与体内许多重要物质的羟化过程。,VitD
9、3 1, 25,(OH)2D3 胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用 黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质,.,36,黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2, 3环氧化物,可与DNA分子中的鸟嘌呤结合,引起DNA突变,成为原发性肝癌发生的重要危险因素。,.,37,2.单胺氧化酶类氧化脂肪族 和芳香族胺类 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO),存在部位:线粒体内,催化的反应 胺类 醛 酸,氧化脱氨基,加水脱氢,.,38,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,.,39,3.醇脱氢酶与醛脱氢酶将乙醇最终氧化成乙酸,存在部位:胞液中 辅酶: NAD,
10、催化的反应 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH) 催化 醇类 醛 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH) 催化 醛类 酸,.,40,肝微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS),MEOS是乙醇-P450加单氧酶,产物是乙醛,仅在血中乙醇浓度很高时才被诱导而起作用。 乙醇经MEOS氧化,不能产生ATP;还可增加对氧和NADPH的消耗;产生羟乙基自由基,.,41,ADH与MEOS之间的比较,.,42,(二)硝基还原酶和偶氮还原酶是 第一相反应的主要还原酶 硝基还原酶类 (nitr
11、oreductase) 偶氮还原酶类 (azoreductase) 存在部位:微粒体 辅酶:NADPH 还原产物:相应胺类,.,43,.,44,(三)酯酶、酰胺酶和糖苷酶 是生物转化的主要水解酶,存在部位:胞液和微粒体,.,45,结合对象:凡含有羟基、羧基或氨 基的药物、毒物或激素,结合剂: 葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、 谷胱甘肽、 甘氨酸、甲基 等物质或基团,(四)结合反应是生物转化第二相反应,.,46,葡萄糖醛酸结合反应 最普遍, 葡萄糖醛酸基的直接供体: 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA),H2O,.,47,酶: 葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferase
12、s,UGT),微粒体,.,48,2.硫酸结合也是常见的结合反应, 硫酸供体:PAPS,酶:硫酸转移酶 胞液 (sulfate transferase ),+PAP,.,49,3.乙酰化是某些含胺非营养物质 的重要转化方式,异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A,主要转化对象:芳香胺类,催化酶:乙酰基转移酶(acetyltransferase),.,50,4.谷胱甘肽结合是细胞应对亲电子性 异源物的重要防御反应,环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽,结合对象:卤代、环氧化物 催化酶:谷胱甘肽S-转移酶 (glutathione S-transferase, GST),.,51,黄曲霉素B1-
13、8、9环氧化物,谷胱甘肽结合产物,GSH GST,.,52,5.甲基化是代谢内源化合物 的重要反应,尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺,甲基的供体:S - 腺苷甲硫氨酸(SAM),.,53,6.甘氨酸主要参与含羧基异源物 的结合转化,.,54,小结:生物转化,2、部位 最常见在肝脏微粒体,小部分在胞液,1、概念,非营养物质代谢转变,增加其水溶性、极性利于通过肾脏及胆道系统排出体外,.,55,小结:生物转化,3、分类,第一相反应-氧化、还原、水解反应 (以微粒体依赖的单加氧酶系最重要) 第二相反应-结合反应: 葡萄糖醛酸(UDPGA),.,56,小结:生物转化,4、意义 溶解度增加,易于排出体外 ( 灭
14、活、解毒或致毒) 肝的生物转化作用解毒作用,.,57,生物转化的第一、二相反应,.,58,生物转化的第一、二相反应,.,59,2000NO146X肝中进行生物转化时,较常见的结合物是 A乙酰CoA B葡萄糖醛酸 C谷胱甘肽 D 3磷酸腺苷5磷酸硫酸,.,60,生物转化反应的特点,转化反应的连续性 反应类型的多样性 解毒与致毒的双重性,.,61,多环芳烃的 生物转化过程,.,62,四、生物转化作用受许多 因素的影响,(一)年龄、性别、营养、疾病及遗传等因素对生物转化产生明显影响,年龄:新生儿对药物及毒物耐受性较差 老年人对许多药物的耐受性下降 疾病:肝功能药物或毒物的灭活速度 下降,(二)许多异
15、源物可诱导生物转化 的酶类,.,63,第 三 节 胆汁与胆汁酸的代谢,Metabolism of Bile and Bile Acids,.,64,一、胆汁的主要固体成分是胆汁酸盐,正常成人分泌量:300700ml/天,胆 汁 胆汁酸的代谢,65,.,肝胆汁(肝分泌) 胆囊胆汁(胆囊浓缩),水分多,比重小 透明,澄清,偏碱性,金黄色 水分少,比重大 黄褐色/棕绿色 有苦味,胆汁,.,66,胆总管和胰管共同开口处,.,67,两种胆汁的百分组成和部分性质,68,.,胆汁成分,胆汁酸 (胆汁酸盐) 蛋白质 脂肪酸/胆固醇/磷脂 胆红素 磷酸酶 无机盐 排泄物 水,69,.,胆汁的功能 1.作为消化液,促进脂类的消化和吸收 2.作为排泄液,将体内某些代谢产物(胆红素、胆固醇)及经肝生物转化的非营养物排入肠腔,随粪便排出体外。,.,70,胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称,以钠盐或钾盐的形式存在,即胆汁酸盐,简称胆盐 。,二、胆汁