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1、XXX生物科技股份有限公司GMP培训资料,药品生产车间污染、交叉污染、混淆、差错的控制 技术中心 2017、02、24,目录,一、概述 二、污染、交叉污染、混淆、差错的定义 三、GMP有关交叉污染控制的相关条款介绍 四、污染的种类及来源 1污染的种类 2污染的来源 五污染、交叉污染、混淆、差错预防措施,概述,污染,人为差错,混淆,交叉污染,2010版GMP第一章“总则”第三条 本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合规定用途和注册要求的药品。 开宗明义,概述,明确本规范的基本
2、控制目标是“四防” ，作为规范各章节编写的基础和灵魂，贯穿药品生产的全过程，其他条款均围绕这一规定设定。 GMP每一条款的的落脚点都是：防污染、 防差错。 防止污染和差错的关键就是完整、认真学习GMP条款，全面理解并实落GMP规范 防止污染和差错的手段和措施主要包括两个方面： 一、风险管理 二、过程控制,概述污染、交叉污染的危害,近几年由于药品污染、交叉污染、混淆、差错发生了一系列的药害事件,齐二药亮菌甲素注射液事件,将工业原料二甘醇冒充药用辅料丙二醇混淆、假药 后果：导致13人死亡部分人肾毒害的惨剧。 齐二药事件让药监系统倍受指责：为什么2003年通过国家GMP认证的企业，在管理上还存在弥天
3、漏洞？GMP认证是科学的国际通行的做法，为什么在中国就如此经不起检验？我们的问题到底出在哪里？,欣弗事件,安徽华源“2006年6月至7月生产的欣弗注射液未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度、缩短灭菌时间、增加灭菌柜装载量（该药品按规定应经过105摄氏度、30分钟的灭菌过程。但安徽华源却擅自将灭菌温度降低到100摄氏度至104摄氏度不等，将灭菌时间缩短到1到4分钟不等），影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明无菌检查和热原检查不符合规定。差错、污染、劣药 后果：全国16个省区共报告欣弗病例93例，死亡11人，涉及药品9个批号。,甲氨蝶呤事件,广西、上海、北京、安徽、
4、河北、河南等地医院有关使用“上海华联”药品发生不良事件的报告，发生不良事件的药品已涉及该厂甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂污染 事因：操作人员将硫酸长春新碱尾液混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷药品中，导致了多个批次的药品被硫酸长春新碱污染 后果：造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。,刺五加注射液事件,事因：:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡，使药品受到细菌污染。完达山药业云南销售人员张某从公司调来包装标签，更换后继续销售。污 染（流通环节） 后果：受污染药品最终导致3死3伤的悲剧,二、污染、交叉污染、混淆、差错的定义,污染,在生产
5、、取样、包装或重新包装、贮存或货运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响（2010版GMP） 从原辅料来料检查一直到产品使用前的整过时间段的任何环节、产品（物料）以任何状态存在的情况下都可能出现污染问题； 污染包括化学特性物质污染、微生物污染及异物（物理特性）污染； 污染的结果是对产品质量造成不利影响，由此给企业造成损失； 污染是指对某一种物质或一批次产品造成的影响，结果可能造成劣药、甚至假药,交叉污染,不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染（2010版GMP） 交叉污染主要是指在原辅料及产品之间的相互影响； 影响环节、影响因素与污染相同
6、，但影响的结果是两种或两批次以上的物质或产品，结果可能造成劣药、甚至假药。,混淆,是指在生产或包装的过程中一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药 * 混淆是发生至少涉及两种/批及两种/批以上物料、产品； 混淆造成的后果可能是污染，甚至产生劣药、假药；,差错,主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右;产生的原因主要是：* 差错是错误，不等同于误差； 产生差错的因素主要有计量器具调试、计量方式、计数等计量方面；也有人的因素人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起;工作责任心不强;工作能力不够;培训不到位 差错造成的直接后果就是产生劣药。,预防污染、交叉
7、污染的关键人,预防污染、交叉污染的关键人,三、GMP有关交叉污染控制的相关条款,三、GMP有关交叉污染控制的相关条款,第一章第三条：开宗明义旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险 第三章第四节：人员卫生共9条 第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。 第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品
8、的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。 第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。,三、GMP有关交叉污染控制的相关条款,第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。 第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。 第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等
9、非生产用物品。 第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。,三、GMP有关交叉污染控制的相关条款,第四章厂房设施 原则（3845条共7条） 生产区（4656条共11条） 仓储区（5762条共5条） 质量控制区（6367条共5条） 辅助区（6870条共3条） 从环境的角度强调降低污染、交叉污染、混淆、差错的风险,三、GMP有关交叉污染控制的相关条款,第一节原则 第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房
10、所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。,三、GMP有关交叉污染控制的相关条款,第五章设备共有五节31条从设备选型、设计确认、维护保养、使用清洁、校准、制药用水等方面降低污染、交叉污染、混淆、差错的风险 第一节原则 第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 第二节设计和安装
11、第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 第七十五条应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。 第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。 第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。,三、GMP有关交叉污染控制的相关条款,第六章物料与产品共有原则、原辅料、中间产品和待包装产品、包装材料、成品、特殊管理的物料和产品、其它计七节36条从原辅料购进、接收、储运、分发等方面强调降低污染
12、、交叉污染的风险 第一节原则 第一百零二条药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。进口原辅料应当符合国家相关的进口管理规定。 第一百零三条应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。,三、GMP有关交叉污染控制的相关条款,第九章生产管理 这一环节是药品发生污染、交叉污染、混淆、差错的高发地，90%的交叉污染发生在生产环节，下面重点学习GMP有关生产管理的规定,生产管理的原则（第184196条，共13条） 防止生产过程中的污染和交叉污染（第197198条，
13、共2条） 生产操作（第199201条，共3条） 包装操作（第202216条，共15条） GMP附录一：无菌药品共15章81条 GMP附录二：原料药共11章49条,生产管理主要内容,三、GMP有关交叉污染控制的相关条款,生产管理（2010年新版）,第184条 所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。,第九章 生产管理第一节 原 则,解 读 对药品生产管理提出总的管理要求，强调药品生产工艺的法规符合性要求。 与本规范第五条、第一百五十二条、第一百八十六条相呼应。,工艺 规程,操作 规程,质量 标准
14、,生产 许可,注册 批件,生产 记录,文件管理,质量管理,生产管理,第185条 应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。,第186条 应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。,实施要点 建立文件：产品批号编制操作规程、产品生产日期编制操作规程 产品范围：中间体（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、回收）,第187条 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异
15、，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。,物料平衡是质量指标！,正确观念：,关于物料平衡和收率：,物料平衡的设置，其目的是防止混淆或差错风险，是质量控制的有效手段； 收率也称成品率，其目的是反映批生产的经济指标； 物料平衡和收率的计算差异，在于物料平衡包括了可收集的废品及生产过程、成品取样的数量等，物料平衡可以准确的反映物料的使用情况和去向；收率由于受计算方式、设备装备水平、生产管理水平、生产作业方式不同的干扰，难以发现可能出现的混淆和差错。,物料平衡的意义：,物料平衡是重要的监管手段，是控制产品质量，发现生产过程中出现的异常的重要手段。可以有效地防止物料、不合格批、印字包
16、材的流失失控以及混淆。 当出现物料平衡超限说明了生产过程出现异常情况，根据批生产记录确定超限的工艺区间。应重点调查物料数量的多少，包括供应商供应的数量、称量的准确性；生产称量过程是否有抛洒、残留、挥发，是否由于其他产品（批号）混淆等因素,第188条 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。,解读 强调了企业应合理安排生产操作，避免发生混淆或交叉污染。,质量源于设计 封闭式、全自动化生产； 合理工序流程设计； 有效隔离。,第189条 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。,解读 强调对生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念。 控制生产中污染的手段可有环境控制、采用封闭设备生产、规范人员操作等。,注意事项 人员管理：培训、药品生产常识、岗位定员、操作规范、 卫生管理：设备设施、容器、器具、环境、 定置管理：物料（固、液、气、合格、不合格）、卫生器具、 状态标识：清洁、设备、清场、 流程设计：可验证、合理性、 ,第
