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1、2型糖尿病口服降糖药选择,糖尿病治疗五驾马车,细胞功能,时间 (年),诊断,生活方式干预,口服降糖药物,基础胰岛素,每日二次胰岛素,基础-餐时胰岛素,预混胰岛素,或,随着细胞功能减退需不断调整治疗方案,GLP-1RA,或,2型糖尿病的治疗方案,中国糖尿病防治指南（2013版）,ADA-EASD立场声明：药物选择要综合考虑五大因素,Inzucchi SE, et al. Diabetologia.2012 Apr 20.,药物选择考虑顺序： 疗效(HbA1c) 低血糖 体重 不良反应 花费,传统治疗往往带来副作用,体重增加 低血糖发生增加 心血管事件,2型糖尿病的药物治疗,降糖药的作用部位,GI
2、P：葡萄糖依赖型促胰岛素多肽 GLP-1:胰高血糖素样肽-1 DPP-4：二肽基肽酶-4,Contents,传统口服药治疗药物分类,胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类药物增加胰岛素敏感性,种类 苯乙双胍 二甲双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌,二甲双胍作为首选治疗的原因,近年来我国2型糖尿病患
3、病率明显增高，且肥胖或超重者比例增加。一些研究证明二甲双胍对体重正常者也有良好的疗效 因此，参考了IDF的指南，在生活方式干预的基础上首选二甲双胍，如不能达标再采取进一步的措施。 如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中。 同时也考虑到部分患者如消瘦，有胃肠道反应等因素，不适合用二甲双胍的患者，可以选择其他药物。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722,双胍类药物综述,长处： 降糖能力强、有助于降低体重 一些临床研究显示二甲双胍有心血管保护作用、减少肿瘤发生趋势 不良反应： 消化道反应： 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸
4、中毒 多发于老年人，缺氧性状态、心肺、肝肾功能不全的患者 为尤，服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在叶酸和维生素 B12吸收不良,二甲双胍的禁忌症,需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 肾功能下降：肌酐清除率45ml/min 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 静脉注射造影剂期间 肝脏疾患 长期酗酒者,噻唑烷二酮类 （TZD）药物,噻唑烷二酮类 (TZD)或格列酮类药物 胰岛素增敏剂 主要通过抑制胰岛素抵抗发挥作用 亦称为过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR-) 激动剂 口服药物，每日1次，与食物同服或分开服用 2
5、0世纪90年代研发 临床上使用的两种噻唑烷二酮类药物： 吡格列酮 (艾可拓, 武田制药) 罗格列酮 (文迪雅,葛兰素史克制药),噻唑烷二酮类药物 优点和缺点,FDA规定罗格列酮/含罗格列酮药物仅能用于以下两种情况： 已经在使用此类药物的患者 其他药物控制血糖效果不佳，询问医生后不愿意使用含吡格列酮药物的患者 2010中国糖尿病防治指南讨论版：安全性尚存在争议，使用严格限制。对于未使用过的患者，只能在使用其他降糖药无法达到血糖控制目标情况下才可考虑使用。对于使用罗格列酮及其复方制剂的患者，应评估心血管疾病风险，权衡用药利弊后，方可继续用药,传统口服药治疗药物分类,胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗 双胍
6、类 噻唑烷二酮类 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收,磺脲类药物,磺脲类药物 (SU)自20世纪50年代开始使用 20世纪70年代推出了第二代磺脲类药物 改善了不良事件状况，药物相互作用也更少,磺脲类 作用机制,磺脲类药物通过刺激胰腺 细胞促进胰岛素的分泌,GIP-2：葡萄糖转运蛋白-2,磺脲类药物 适应症和用法用量,磺脲类药物 禁忌症和耐受性,磺脲类药物 优点和缺点,餐时血糖调节剂 格列奈类药物,餐时血糖调节剂，20世纪90年代推出： 胰岛素促分泌剂-促进细胞释放胰岛素 与磺脲类药物相比，作用更迅速，作用时间也更短 与磺脲类药物给药时间
7、不同 - 针对高血糖的不同方面 目前可用的两种餐时血糖调节剂： 瑞格列奈片(孚来迪，江苏豪森) 那格列奈片(唐力, 诺华制药),餐时血糖调节剂 作用机制,餐时血糖调节剂的作用机制与磺脲类药物非常相似，但作用更为迅速、时间更短，且相对依赖葡萄糖,餐时血糖调节剂 禁忌症和耐受性,餐时血糖调节剂 适应症和用法用量,餐时血糖调节剂 禁忌症和耐受性,传统口服药治疗药物分类,胰岛素增敏剂针对胰岛素抵抗 双胍类 噻唑烷二酮类 促泌剂针对胰岛素分泌不足 磺脲类促泌剂 非磺脲类促泌剂-格列奈类 糖苷酶抑制剂延缓单糖吸收,葡萄糖苷酶抑制剂,第一个-葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 (拜糖苹, 拜耳制药)20世纪80年代
8、末期推出 适应症： 配合饮食控制，用于2型糖尿病和降低糖耐量减低者的餐后血糖 阿卡波糖常用剂型为50mg片剂： 临床常规剂量50mg tid，可增至100mg tid，最大剂量200mg tid 用餐前即刻整片吞服或与前几口食物一起咀嚼服用 伏格列波糖常用剂型0.2mg片剂,葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制,胰岛素促分泌剂 （磺脲类、非磺脲类） 双胍类 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,传统口服药物的联合应用,Contents,肠促胰素的作用日渐清晰,1970,1950,2010,1930,1990,1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之1,1985：
9、发现第2种肠促胰素：GLP-11,2005：更多研究表明GLP-1的葡萄糖依赖性4,1932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质1,1971：分离出第1种肠促胰素：GIP,2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1 (9-36)的代谢产物，具有一定的生物学活性3,FPO,1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应2,1964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应,Kim W et al. Pharmacol Rev. 2008;60(4):470-512. 2.Nauck M et al. Diabet
10、ologia. 1986;29(1):46-52. 3.Deacon et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2002;282(4):E873-E879. 4.Nikolaidis et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H2408.,在2型糖尿病的治疗中，GLP-1较GIP更有价值,肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小 相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损 因此开发提高GLP-1水平的药物具有重要的临床
11、意义,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,静脉注射GLP-1 (15 nmol/L),DPP-4 水解失活,2型糖尿病患者(n=6),健康个体(n=6),有效GLP-1 (pmol/L),时间 (分),5,5,15,35,45,0,500,1000,25,7,37,9,Lys,His,Ala,Thr,Thr,Ser,Phe,Glu,Gly,Asp,Val,Ser,Ser,Tyr,Leu,Glu,Gly,Ala,Ala,Gln,Lys,Phe,Glu,Ile,Ala,Trp,Leu,Gly,Val,Gly,Arg,酶降解 高效清除(49 L
12、/min),t=1.52.1 min (静脉注射2.525.0 nmol/L),Adapted from Vilsbll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2204,由于半衰期短，天然人GLP-1临床价值十分有限,基于GLP-1的治疗药物,T2DM的GLP-1分泌受损， 并且人体自身的GLP-1半衰期极短,给予半衰期长的GLP-1类似物 （注射型）,阻断降解GLP-1的酶，DPP-4抑制剂： 沙格列汀（阿斯利康） 西格列汀（默沙东） 维格列汀（诺华） 阿格列汀（武田） 利格列汀（勃林格殷格翰-礼来制药）,基于Exendin-4: 艾塞那肽BID（阿斯利康） 艾塞那肽QW（将上市）,基于人GLP-1: 利拉鲁肽QD（诺和） 阿必鲁泰QD（将上市） 利司那肽QW（将上市）,DPP-4抑制剂 作用机制,DPP-4抑制剂治疗优点和缺点,优点 葡萄糖依赖性控制血糖，低血糖症风险低 空腹血糖和餐后血糖控制良好 每日1次片剂，方便服用，老年患者无需调整剂量(维格列汀需要每次两次服用) 体重中性 沙格列汀和阿格列汀的心血管安全性已经由大型临床研究验证 不良反应 可能引起严重超敏反应，但罕见,胰岛素促分泌剂 （磺脲类、非磺脲类） -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类,口服药物的联合应用,双胍类,DPP-IV 抑制剂,谢谢！,
