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1、生物制品是什么 生物制品变更受理审查指南（征求意见稿）附件7 生物制品变更受理审查指南 （征求意见稿） 国家药品监督管理局 2020年 月 日 目 录 一、适用范围 1 二、受理部门 1 三、资料基本要求 1 （一）申请表的整理 1 （二）申报资料的整理 1 四、形式审查要点 2 （一）申报事项审查要点 2 （二）申请表审查要点 3 （三）申报资料审查要点 3 （四）其他提示 7 五、受理审查决定 8 （一）受理 8 （二）补正 8 （三）不予受理 8 （四）受理流程图 8 六、其他 9 七、附件 9 1生物制品变更申报资料自查表 10 2参考目录 13 生物制品变更受理审查指南 （征求意见稿
2、） 一、适用范围 国家药品监督管理部门审批的生物制品补充申请事项；国家药品监督管理部门备案事项（境外生产生物制品适用）以及药品注册管理办法中规定的生物制品临床试验期间变更事项。 二、受理部门 由国家药品监督管理局药品审评中心受理。 三、资料基本要求 按照药品注册管理办法及已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求等规定，提供符合要求的申报资料。目录及项目编号不能改变，对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“不适用”并说明理由。 （一）申请表的整理 生物制品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，均为原件。填写应当准确、完整、
3、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。 （二）申报资料的整理 2套完整申请资料（至少1套为原件），每套装入相应的申请表，申报资料首页为申报资料项目目录，具体要求详见申报资料基本要求。 四、形式审查审查要点 （一）申请事项审查要点 1.对于已上市生物制品发生变更的，申请人应参照相关技术指导原则进行全面评估，按照已上市生物制品变更事项及申报资料要求选择变更事项。 2.变更分类应根据实际变更内容以及对产品的安全性、有效性和质量的影响程度进行综合判断。变更分类申请有误需进行调整的，申请人应当按新变更分类重新申报。 3.对附条件批准的生物制品，持有人应当在规定期限内按照要求完成生物制品临床试验等
4、相关研究，以补充申请方式申报。 4.生物制品临床试验被责令暂停后，申办者拟继续开展生物制品临床试验的，应当在完成整改后提出恢复临床试验的补充申请。 5.临床试验期间，对于变更临床试验方案、重大药学变更、非临床研究重要安全性发现等可能增加受试者安全性风险的，申办者应按照相关规定及时递交补充申请；若申办者同时发生变更的，由变更后的申办者提交补充申请，并提交相关证明文件。 6.新修订药品管理法实施前批准的生物制品，上市许可持有人应当按照新修订药品管理法第四十九条和国家药监局关于贯彻实施中华人民共和国药品管理法有关事项的公告（2019年第103号）关于上市许可持有人制度的有关规定更新说明书和标签中上市
5、许可持有人的相关信息，境内生产生物制品在上市许可持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案，境外生产生物制品在药品审评中心备案。国家药品监督管理局对说明书和标签修订另有要求的除外。 7.多个变更事项可合并提出补充申请。 （二）申请表审查要点 申请表应按照药品注册申请表填表说明的要求规范填写，填报信息应与证明性文件及申报资料保持一致。 1.除提出变更的内容外，其余均应与生物制品批准证明文件保持一致，发生变更应填写变更后内容。 2.注册分类：按本品种原批准的注册分类属性选择相应的选项。 3.补充申请的内容：应简要填写本次补充申请所变更的各项具体内容，应与申请表第5项申请事项分类保持一致，并
6、涵盖申报资料中所申请的变更内容。 4.本次申请为：填写申报品种本次属于第几次申报。简要说明既往申报及审批情况。如申请人自行撤回或因资料不符合审批要求曾被国家药品监督管理局不予批准等情况。原申请审批结束后，方可再行申报。 5.申请人及委托研究机构 所填报的信息应与证明性文件和申报资料保持一致，并指定其中一个申请机构负责向国家缴纳注册费用（需缴费事项适用）。已经填入的申请人各机构均应当由其法定代表人或接受其授权者（另需提供签字授权书原件）在此签名、加盖机构公章（须与其机构名称完全一致）。 （三）申报资料审查要点 1.具有有效的生物制品批准证明文件。 包括生物制品历来的批准文件，应能够清晰了解该品种
7、完整的历史演变过程和目前状况。如注册证书、补充申请批件、标准修订批件、临床试验通知书等。 2.证明性文件 2.1申请人/生产企业证明性文件 2.1.1申请人及生产企业机构合法登记证明文件（营业执照等）。申请人及生产企业生产许可证及其变更记录页（上市后变更适用）。 2.1.2境外申请人指定中国境内的企业法人办理相关注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及其中文译本，以及注册代理机构的营业执照复印件。 2.2允许变更的证明文件 对于境外已上市的境外生产的生物制品, 可提交境外药品管理机构出具的允许生物制品变更的证明文件、公证认证文书及其中文译文，或提供向所在地药品监管部门备案的证明文件。境外药品管
8、理机构不能出具有关证明文件的，可以依据当地法律法规的规定做出说明。 2.3生物制品申请使用商品名的，应提供商标注册证，注册证相关信息应与申报资料保持一致。 2.4改变境外生产场地或包装厂的，应提交境外药品管理机构出具的该生物制品生产厂/包装厂符合药品生产质量管理规范的证明文件。 2.5药用辅料及药包材证明文件（涉及变更时适用） 2.5.1药用辅料及药包材合法来源证明文件，包括供货协议、发票等。 2.5.2制剂选用已登记辅包关联审评时，还应提交药用辅料及药包材使用授权书复印件（如适用）。如为供应商出具，需有药用辅料和药包材企业授权，并附授权信。 2.6申请改变不涉及技术审评的药品批准证明文件载明
9、信息的，境外持有人提交其所在国家或地区药品监督管理机构出具的允许变更的证明文件，如CPP证书、批准信或情况说明等；境内持有人提交有关管理机构同意更名的文件复印件，如营业执照、药品生产许可证及变更记录页。 2.7对于国家药品监管部门规定的其他事项变更的，应提交相关规定的文件内容。 2.8境外生产生物制品注册代理机构发生变更的，应提供境外持有人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及其中文译本。 2.9委托研究相关证明文件 申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制等的，应提供申请人与被委托方签订的完整合同书复印件。二次委托研究应提供申请人与中间机构，及中间机构与委托研究机构
10、之间的完整的委托研究合同。 非临床研究安全性评价机构应提供符合药物非临床研究质量管理规范（简称GLP）资质证明，临床试验机构应提供备案证明。 3.修订的生物制品说明书样稿，并附详细修订说明。 4.修订的生物制品标签样稿，并附详细修订说明。 5.药学研究资料： 按照国家药品监管部门公布的生物制品上市后变更研究等相关药学研究技术指导原则开展研究，根据指导原则对相应变更事项的要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要的原注册申请相关资料。不适用的予以说明。 6.药理毒理研究资料： 按照国家药品监督管理部门公布的药理毒理相关技术指导原则开展研究，根据指导原则对相应变更事项的要求，分别提供部分或全部
11、药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料。不适用的予以说明。 7.临床试验资料： 按照国家药品监督管理部门公布的已上市药品临床变更技术指导原则等指导原则开展研究。要求进行临床试验的，应当按照有关规定和相关技术指导原则开展临床试验。不要求进行临床试验的，可提供有关的临床试验文献。不适用的予以说明。 临床试验报告封面应符合临床试验报告相关指导原则要求，并应加盖临床研究机构有效公章，印章应加盖在文字处。临床试验数据库资料参照相关要求执行。（如适用） 8.申报资料真实性声明： 应由申请人声明对所申报的材料真实性负责，保证申报资料的真实有效。同时，需要法定代表人签字盖章。在中华人民共和国领域外形成的
12、此文件，应经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证。 （四）其他提示 1.生物制品批准证明文件已失效的，相关品种的补充申请不予受理。 2.再注册申请尚未完成审批程序前申报补充申请的，申请人应当在药品补充申请表中列明相关再注册申请情况，同时提交相关再注册申请的受理通知单复印件。 3.关于取消证明事项的公告中规定的“改为内部核查”的证明事项，按公告要求执行。 4.境外生产的生物制品所提交的境外药品管理机构出具的证明文件（包括允许上市销售证明文件、符合药品生产质量管理规范证明文件以及允许药品变更证明文件等），为符合世界卫生组织推荐的统一格式原件的，可不经所在国公证机构公证及驻所在国中国使领馆认证
13、。 5.符合国务院规定的小微企业，已按规定免收临床试验注册费的创新药，在临床试验期间提出的补充申请时，按要求提交小型微型企业收费优惠申请表及小微企业申报资料的，免收注册费。 6.申请人应当在三十日内完成补正资料，申请人无正当理由逾期不予补正的，视为放弃申请。 7.检查相关信息（如适用） 根据申请变更事项包括药品研制情况信息表，药品生产情况信息表，现场主文件清单，药品注册临床试验研究信息表，临床试验信息表以及检验报告。 五、受理审查决定 （一）受理 1受理通知单：符合形式审查要求的，出具受理通知书一式两份，一份给申请人，一份存入资料。 2缴费通知书：需要缴费，备案事项不需要缴费。 依照关于发布药
14、品、医疗器械产品注册收费标准的公告（2015年第53号）、关于化学药品新注册分类收费标准有关事宜的通告（2016年第124号）及化学药品注册分类改革工作方案政策解读（二）等文件要求缴费。 （二）补正 申报资料不齐全或者不符合法定形式的，应一次告知申请人需要补正的全部内容，出具补正通知书。 （三）不予受理 不符合要求的，出具不予受理通知书，并说明理由。 （四）受理流程图 资料申报 国家局药审中心 签收资料并进行形式审查 不符合要求 出具补正通知书或不予受理通知书并说明理由 符合要求 国家局药审中心出具受理通知书、缴费通知书等 国家局药审中心技术 审评审批及备案 六、其他 其他未尽事宜请参照现行的
15、法律法规、技术指导原则有关要求执行。 七、附件 1已上市生物制品变更申报资料自查表 2参考目录 附1 生物制品变更申报资料自查表 基本信息 药品名称 规 格 申请人 申请事项分类 适用范围 备注 变更分类 补充申请 备案 年报 变更分类是否正确 是 否 基本情况 1.申报品种状态 已上市 已批准临床 在审评审批中 2.是否按照已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求选择变更分类并提交资料 是 否 3.补充申请是否按相关技术指导原则完成研究 是/不适用 否 4.是否属于需要递交新的临床试验和上市许可申请的重大变更 是 否 5.是否属于变更分类申请有误，申请人按新变更分类重新申报的情况。 是 否
16、6.是否属于药物临床试验被责令暂停后，申办者重新提出恢复药物临床试验的补充申请 是 否 7.是否属于临床试验期间提出的补充申请 是 否 8.是否属于附条件批准的要求，按规定完成研究后申报补充申请 是 否 9.是否按照填表说明规范填写申请表 是 否 11.申报资料是否符合申报资料基本要求 是 否 申报资料自查 1.药品说明书样稿及详细修订说明 提供 不需要提供 未提供 2.药品标签样稿及详细修订说明 提供 不需要提供 未提供 3.药学研究资料 提供 不需要提供 未提供 是否按照已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求中相应的申报资料项目提供。 提供 不需要提供 未提供 4.药理毒理研究资料 提供 不需要提供 未提供 是否按照药理毒理相关指导原则要求提交申报资料。 提供 不需要提供 未提供 5.临床试验资料 提供 不需要提供 未提供 是否按照已上市药品临床变更事项及申报
