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1、23,抗高血压药,23.抗高血压药,1999世界卫生组织/国际高血压学会规定：18岁以上成人未应用降压药者的血压 140/90mmHg (18.7/12.0kPa)者为高血压。 高血压作为一个综合征可见于： 1.原发性高血压(高血压病)：占95 2.继发性高血压 (症状性高血压)。 根据舒张压高度和脑、心、肾等重要器官损害的程度，可分为轻、中、重度或一、二、三期高血压病（见后表）。,血压水平的定义和分类,分 类 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 理想血压 120 80 正常血压 130 85 正常高值 130139 8589 1级高血压（轻） 140159 9099 临界高血压 1401
2、49 9094 2级高血压（中） 160179 100109 3级高血压（重） 180 110 单纯收缩期高血压 140 90 临界收缩期高血压 140149 90,23.抗高血压药,外周血管阻力 BP维持依赖于 心输出量 血容量 降低外周阻力 抗高血压药 减少心输出量,主要因素,23.抗高血压药,合理应用抗高血压药，不仅能控制血压，推迟动脉粥样硬化的形成和发展，并能减少脑、心、肾等并发证的发生，降低死亡率，延长寿命。 若能配合综合治疗，如控制体重、低盐饮食、限制饮酒、适当的运动、锻炼等，会取得更好的效果。,23.抗高血压药,抗高血压药根据其作用部位 (见下图)及作用机制，分为以下四大类： 一
3、、交感神经阻滞药 (一)中枢性抗高血压药，可乐定等。 (二)神经节阻断药。 (三)抗去甲肾上腺素能神经末梢药，利血平、胍乙啶。 (四)肾上腺素受体阻断药: l. 受体阻断药，普萘洛尔等。 2.受体阻断药，哌唑嗪等。 3 和 受体阻断药，拉贝洛尔。,23.抗高血压药,二、血管舒张药 (一)直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠。 (二)钙通道阻滞药，硝苯地平等。 (三)钾通道开放药，米诺地尔等。 三、影响血管紧张素形成和作用药 (一)血管紧张素转化酶抑制药，卡托普利等。 (二)血管紧张素 受体阻断药，氯沙坦、缬沙 坦等。 四、利尿药 氢氯噻嗪、吲达帕胺等。,23.抗高血压药,利尿药,（受体）,心,23.
4、抗高血压药,232 交感神经阻滞药 2321 中枢性抗高血压药 中枢抑制性神经元具有2受体，可被去甲肾上腺素激活，抑制外周交感神经，引起血管舒张、血压下降和心率减慢等。 兴奋性神经元具有受体，可被异丙肾上腺素激活，使外周交感神经兴奋，引起血压上升和心率加快等。 中枢性抗高血压药主要是激动脑干的2受体及I1-咪唑啉受体，导致中枢发放的交感神经冲动减少，则血管舒张，血压下降。,23.抗高血压药,可乐定 (clonidine) 一、药理作用及机制： 1.作用（1）舒张小A； （2）减弱心功能； （3）抑制胃肠蠕动和分泌。 2.机制 （1）激动中枢的2和I1-咪唑啉受体， 使外周交感神经活动降低； （
5、2）激动中枢的2受体可引起镇静； （3）激动脑阿片受体，可以降压和治疗阿片 类药物的戒断症状。,23.抗高血压药,二、应用 1.治疗中度高血压，通常在应用其他降压药无效时使用。 2.治疗高血压危象（静脉滴注）。 3.更适用于合并溃疡病的高血压患者。 4.用于控制吗啡类药物的戒断症状。,23.抗高血压药,三、不良反应 （1）常见嗜睡、口干； （2）出现性功能障碍、直立性低血压、心动过缓； （3）个别人睡眠障碍等。 （4）久用致水钠潴留而减弱降压作用，合用利尿药可避免。 久用突然停药可出现交感神经功能亢进现象，如血压骤升、心悸、出汗等，可用受体阻断药酚妥拉明或再用可乐定治疗。 注：禁用（1）CNS
6、处于抑制状态的病人； （2）需高度集中注意力的工作者。,23.抗高血压药,莫索尼定 (moxonidine) 1.第二代中怄性降压药； 2.口服易吸收；1次/日给药； 3.激动I1-咪唑啉受体而降压； 4.治疗轻、中度高血压； 5.无减弱心功能及镇静作用；,23.抗高血压药,23.2.3抗去甲肾上腺素能神经末梢药 利血平（reserpine） 1.降压作用较弱、缓慢、温和、持久。 2.达最大效应后再增加剂量，降压效应并不进一步增加，只能延长作用时间，且增加不良反应。 3.有镇静和安定，与耗竭脑内儿茶酚胺和5-HT有关。 4.降压机制：使去甲肾上腺素能神经末稍囊泡失去浓缩和储存能力，并降低再摄取
7、能力，最终致递质耗竭，使交感神经传导受阻，血压下降。 5.复方制剂（合用利尿剂）治疗轻、中度高血压。 6.长期单用易引起抑郁症、胃溃疡等不良反应。,23.抗高血压药,胍乙啶 (guanethidine) 1.药理作用：降压作用强而持久。 2.无中枢抑制作用。 3.机制：经主动转运至神经末稍囊泡，在囊泡内被浓缩，并代替去甲肾上腺素贮存于囊泡，使正常递质耗竭。 4.治疗中、重度高血压及其他抗高血压药无效的严重高血压患者。 5.不良反应主要为较严重的体位性低血压。 6.禁用于伴有严重动脉硬化及心、脑、肾循环不良等症。,23.抗高血压药,23.2.4 肾上腺素受体阻断药 一、受体阻断药 所有的 受体阻
8、断药均有不同程度的降压效果，其作用机制包括： 1.阻断心脏1受体降低心肌收缩力及心输出量; 2.阻断 1受体使肾素分泌减少，随之降低血浆血管紧 张素水平; 3.阻断交感神经末梢突触前膜2 受体，抑制正反馈作 用，减少去甲肾上腺素的分泌; 4.在中枢水平，影响交感神经系统的控制; 5.改变压力感受器的敏感性; 6.增加前列环素的合成。,23.抗高血压药,普萘洛尔(proprano1o1) 1.又称心得安，为非选择性受体阻断药。 2.生物利用度低，且个体差异大，血药浓度的个体差异可达20倍。 3.易通过血脑屏障和胎盘。主要在肝脏代谢，代谢物90%以上从肾脏排泄。 4.合用氢氯噻嗪降压作用更明显。尤
9、其适用于伴有心输出量、肾素偏高或伴有心绞痛、脑血管病变的高血压患者。,23.抗高血压药,5.抗高血压优点：不引起直立性低血压， 较少引起头痛和心悸； 6.不良反应：血中甘油三脂，HDL； 7.禁忌证：型糖尿病、支哮、末梢血管疾患、 心动过缓、房室传导阻滞等。,23.抗高血压药,二、 1受体阻断药 1.选择性阻断血管平滑肌突触后膜1受体，舒张小动、静脉血管平滑肌，降低外周阻力而降压。 2.是一类疗效较好且不良反应较少的抗高血压药。 哌唑嗪 (prazosin) 1.口服易吸收，首过效应显著，与血浆蛋白结合率高，大多经肝代谢并由胆汁排出； 2.药理作用：对血管平滑肌突触后膜1受体具有高度的选择性；
10、,23.抗高血压药,3.对突触前膜 2 亲和力弱，故降压时心率加快不明显 ； 4.长期应用能改善脂质代谢（降低总胆固，增高HDL） ； 5. 松弛膀胱及尿道平滑肌； 6.适用于治疗轻、中度高血压；更适用于合并前列腺肥大的老年人； 7.主要不良反应：“首剂效应”即症状性体位性低血压（睡前小剂量服用可避免）,23.抗高血压药,三、 和受体阻断药 拉贝洛尔 (Iabetalo1) 1.对 1和1 、 2受体均有竞争性阻断作用，阻断 受体的作用较受体强； 2.能减慢心率，减少心输出量； 3.降压作用温和，适用于治疗各型高血压； 4.对脂质代谢无影响。,23.抗高血压药,233 血管舒张药 2331直接
11、舒张血管药 肼屈嗪 (hydralaz;ne) 1.药理作用 （1）扩张小动脉降压。 可反射性增加心率和心输量，提高血浆肾素活性及 水钠潴留。 （2）直接使去甲释放而增强心肌收缩力。 2.作用机制：未完全阐明， （1）通过血管内皮细胞释放NO，使血管平滑肌松弛， （2）血管平滑肌细胞膜超极化而干扰Ca2内流，使血 管平滑肌松弛。,23.抗高血压药,3.常与受体阻断药、利尿药合用，治疔中、重度高血压。 4.不良反应及注意事项较多。 长期应用可致水钠潴留，体重增加、四肢浮肿及充血性心衰的发展;长期大量应用 (400mg/日以上)可引起红斑狼疮综合征及类风湿性关节炎。 5.妊娠早期妇女禁用。,23.
12、抗高血压药,2332 钙通道阻滞药( calcium channel blockers) 1. 阻滞钙通道，细胞内钙减少，致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低，血压随之下降； 2.激活压力感受器介导的交感神经活性而使心率加快，但维拉帕米和地尔硫卓由于直接的负性频率作用不出现或极轻度出现心率加快，增强的交感神经活性对心脏的兴奋作用有利于克服钙拮抗剂减弱心肌收缩力的影响；,23.抗高血压药,3.在降压的同时不降低心、脑、肾等重要器官的血流量，有时还能改善其血流量，对高血压伴有糖尿病患者及实质性肾病者有利; 4.亲脂性较高的二氢吡啶类如尼莫地平、和氟桂嗪类可改善脑循环，对痉挛血管的扩张作用尤其明显;,2
13、3.抗高血压药,5.抑制血小板聚集、增加红细胞变形能力和降低血粘滞度等作用，从而改善组织血流。 6.利尿作用，有些二氢吡啶类药物有持续的排钠利尿作用； 7.长期应用可逆转或改善高血压所致的心血管肥厚，改进其顺应性，利于预后。,23.抗高血压药,2333 钾通道开放药 1.降压机制可能： K通道开放 K外流 细胞膜超极化 电压依赖性钙通道失活 钙内流 Na+Ca2+交换 钙外流,血管舒张,23.抗高血压药,吡那地尔 (pinacidil) 1.钾通道开放药中首先开发的强血管扩张药。 2.体内过程：口服易吸收，生物利用度约80%，肝内代谢，其代谢物仍具降压作用，代谢物及少量原形药物经肾排出。 3.
14、药理作用：降低外周血管阻力，收缩压和舒张压均下降，心率反射性加快。其降压作用强于哌唑嗪，与氢氯噻嗪利尿药合用时药效与甲基多巴相似。,23.抗高血压药,4.主要用于轻、中度高血压病，与利尿药、受体阻断药合用可提高疗效，并能减轻水肿和心率加快等不良反应。 5.不良反应：常见为水肿，发生率25%一50%，,23.抗高血压药,234 影晌血管紧张素形成和作用药 在心血管方面，血管紧张素（angiotensin ,Ang ）可使全身小动脉及静脉收缩，促进血管平滑肌及心肌细胞的生长与增生，促进胶元纤维的合成，因此从循环及组织水平干预RAS是治疗高血压的重点之一。 目前临床应用的药物主要是从抑制Ang 转化
15、酶和阻断Ang 受体二方面对RAS进行干预。,23.抗高血压药,2341血管紧张素转化酶抑制药 应用Ang转化酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEl)降低Ang 的水平是治疔高血压的重大进展。 卡托普利是于1977年首先用于治疗高血压的ACEI。,23.抗高血压药,1985年不含巯基的依那普利诞生，其降压作用增强，毒性减轻，之后相继合成了高效、长效且不良反应少的ACEI，至今已有20余种，且临床应用范围扩大，除应用于心血管疾病的治疗外，已开始应用于中枢神经系统、内分泌系统疾病的治疗。 目前ACEI在化学结构上有含巯基、羧基和磷酰基三类，用于临床的有巯基类以卡托普利为代表；羧基类以依那普利为代表；磷酰基类以福辛普利为代表。,23.抗高血压药,体内过程 ACEI中许多药物为含乙酯的前体药物，前体药物抑制ACE的强度较其活性代谢产物弱100一1000倍，但其口服生物利用度明显大于其活性代谢产物。这些前体药物在肝脏经酯酶水解转化为活性的酸或二酸衍生物，发挥强大的抑制ACE的作用。,23.抗高血压药,药理作用及作用机制 1抑制血浆 RAS: ACEI高度选择性抑制AngI转变为Ang （1）扩张血管，降低血压。 （2）减少醛固酮增多所致钠水潴留。 （
