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1、抗甲状腺药物致粒缺伴发热的药物治疗,病例回顾,结论与体会,治疗,背景,发生机制,Content,内容提要,病例回顾,基本信息：何某某，女，33岁 主诉：心悸、手抖1月余，发热伴咽痛3天 现病史： 1月余前诊断 “Graves病”，规律用药（甲巯咪唑片、普萘洛尔片、肌苷片、复合维生素B），心悸及手抖稍改善； 2周前出现皮疹，外院诊断“寻麻疹”； 入院前3天因淋雨后出现发热伴寒战，查中性粒细胞0.02g/L，入我院内分泌科。 诊断： 1.弥漫性甲状腺肿伴甲状腺机能亢进症 2.粒细胞缺乏,病例回顾,治疗： 抗感染：美罗培南针、万古霉素针、氟康唑针 泰硝含漱液、制霉菌素含漱 升白：rhGM-CSF 、
2、复合维生素B片、鲨肝醇片、肌苷片 控制心率：普奈洛尔片、美托洛尔片 抗过敏：氯雷他定片、地塞米松针 解热：日夜百服宁片、尼美舒利片、布洛芬缓释胶囊 药物调整（详见表格） 转归： （第10天） 无发热：36.0 口腔白斑消退 感染指标显著下降：21.09mg/L 白细胞、中性粒细胞计数上升恢复：WBC 41.22g/L, NEU 26.71g/L,定义,中性粒细胞缺乏： 外周血中性粒细胞绝对计数0.5l09/L； 严重中性粒细胞缺乏： 外周血中性粒细胞绝对计数0.1l09/L； 发热： 单次口腔温度测定38.3； 或38.0持续超过1 h。 血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌
3、药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696,流行病学,甲亢合并粒缺的发生率在0.18-0.55% 1 一项日本研究发现，甲亢粒缺与甲巯咪唑起始浓度相关，初始剂量为30mg的粒缺发生率明显高于初始剂量为15mg的患者。接受低剂量治疗的患者比高剂量患者，粒缺的发生率低10倍。2 另一项欧洲研究发现，甲巯咪唑治疗剂量大于40mg/日的患者，发生粒缺的概率较低剂量使用者大8倍。3 一项21,800例的回顾性研究发现，甲亢粒缺的发生率与性别、年龄以及治疗阶段无关，但研究发现，甲巯咪唑治疗剂量小于20mg/日的患者均未发现粒缺。4 但2013年日本一项754例的回顾性研究指出，
4、甲亢粒缺与年龄大者，或女性相关性大。5 1Honda M, Successful treatment of methimazole-induced severe aplastic anemia by granulocyte colony-stimulating factor, methylprednisolone, and cyclosporin. ISRN Endocrinol. 2011,732623. 2 Tsuboi K, Ueshiba H, Shimojo M, et al. The relation of initial methimazole dose to the incid
5、ence of methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves disease. Endocr J. 2007,54:39-43. 3 Cooper DS, Goldminz D, Levin AA, et al. Agranulocytosis associated with antithyroid drugs. Effects of patient age and drug dose. Ann Intern Med. 1983,98:26-29 4 Bahrami A. Thionamide associated ag
6、ranulocytosis: low incidence with low doses of methimazole. Int J Endocrinol Metab. 2006,4:210-215. 5 Nakamura H1, Miyauchi A, Miyawaki N, Imagawa J. Analysis of 754 cases of antithyroid drug-induced agranulocytosis over 30 years in Japan. J Clin Endocrinol Metab. 2013,98(12):4776-83.,易感性,最早在1996年，日
7、本研究者TAMAI发现，甲亢患者在甲巯咪唑治疗后发生粒缺，与正常健康人和甲巯咪唑治疗后未发生粒缺的人相比，存在明显的HLA DRB1*08032阳性。 Tamai H1, Sudo T, Kimura A, Association between the DRB1*08032 histocompatibility antigen and methimazole-induced agranulocytosis in Japanese patients with Graves disease. Ann Intern Med. 1996 Mar 1;124(5):490-4.,发病机制,尚不明确 药
8、物及其代谢产物的直接毒性？ 抑制骨髓脱氧核糖核酸合成,使粒细胞有丝分裂减少,导致粒缺。 机体的免疫反应所致 ？ 药物作为一种半抗原进入机体 , 与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原 , 并吸附于粒细胞表面 , 这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体 , 当重复使用此药时 , 便引起粒细胞的聚集、破坏 , 即免疫性药物性粒细胞缺乏。 1 AKAMIZUT,OZAKIS,HIRATANIH,et al. Drug-induced neutropenia associated with anti-neutropenia cytoplasmic antibodies (ANCA): possible
9、 involvement of complementing ranulocy to Cytotoxicity J . Clin ExpImmunol, 2002, 127 (1):92-98 2 徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察. 广东医学, 2008,29(4):669-671,处理,停用抗甲状腺药物 预防感染 予单独消毒隔离，限制探视； 注意口腔、呼吸道、肛门、外阴、皮肤清洁； 合理使用抗菌药物（图1、图2） 促白细胞生成 维生素B4/B6、肌苷、沙肝醇、利血生等 粒细胞集落刺激因子（G-CSF） 糖皮质激素（有争议） 粒细胞输注 支持治疗 加强营养，补充液体，
10、保证足够的热量。,总结与体会,抗甲状腺药物致粒细胞缺乏伴发热的机制未明，可能有剂量相关性，易感性可能与HLA-DRB1有关。 药物治疗 1.抗菌药物：参照已有指南 2.升白药物 3.糖皮质激素：有争议，不首选。在感染得到控制，其他治疗措施无效的情况下可考虑加用。 4.其他对症药物 用药监护 1.感染症状、感染指标，抗菌药物疗效； 2.白细胞、粒细胞计数，粒细胞计数超过3109/L停用G-SCF； 3.密切监测患者可能出现的其他症状，对症治疗。,Thank You!,血液学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696,血液
11、学分会,2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南.中华血液学杂志,2012,33(8):593-696,糖皮质激素作用机制,抑制免疫反应 可减轻免疫反应对骨髓粒系定向干细胞集落的抑制作用，减少白细胞抗体，同时可以阻断机体自身免疫反应，达到既减少粒细胞破坏、又增加粒细胞生成的双重作用。 阻止甲状腺素释放 可抑制外周组织甲状腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)转换，从而阻止了甲状腺素的释放，减轻了甲状腺激素产生的高代谢症状。 因此部分学者认为在ATD引起的粒细胞缺乏可使用糖皮质激素。 但抗甲状腺药物引起的粒细胞缺乏多同时存在严重感染或细菌、真菌二重感染，且常伴有消化道出血，糖皮质激素可加重此类副作用。 故糖皮质激素的使用尚有争议。 徐丹,等.糖皮质激素治疗抗甲状腺药物致粒细胞缺乏症的临床观察. 广东医学, 2008,29(4):669-671,支持糖皮质激素的应用,不支持糖皮质激素的应用,
