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1、第24章 利尿药和脱水药diuretics and dehydrant agents,长治医学院药理教研室,1 利尿药,Diuretics作用于肾脏,促进电解质及水排泄,使尿量增多的药物。 一、利尿药作用的生理学基础 肾小球滤过: 正常人滤过率125ml/min,原尿180L/d,排出终尿12L/d,说明99%原尿被重吸收。 凡能增加肾小球血流量和滤过率的药物,可使原尿,但由于肾脏的球-管平衡的调节机制,终尿并不明显,利尿作用很弱。,肾小管重吸收,近曲小管 重吸收Na+量约占原尿Na+量的6067%,HCO3-约85%,吸收方式:Na+-H+交换 H2O + CO2 H2CO3 HCO3- +
2、 H+ 。 如果抑制碳酸酐酶的活性,H+生成,抑制Na+-H+交换,可产生弱的利尿作用,因抑制近曲小管Na+重吸收,原尿,小管扩张,吸收面积,尿流速度,重吸收,同时以下各段肾小管出现代偿性重吸收。,CA,远曲小管近端 重吸收原尿中10%Na+量,吸收方式:Na+-Cl-共同转运子;同时Ca2+通过顶质膜上的Ca2+通道和基侧膜上的Na+- Ca2+交换子而被重吸收,甲状旁腺激素可调节该过程。如果阻断Na+-Cl-共同转运子,可产生中等强度利尿作用。,远曲小管远端和集合管 重吸收原尿中25%Na+量,吸收方式: H+- Na+交换 K+-Na+交换,醛固酮通过对基因转录的影响,增加顶质膜Na+通
3、道和K+通道的活性及Na+-K+ATPase的活性,促进Na+的重吸收及K+的分泌。如果阻断Na+- K+交换,可产生弱的利尿作用。,Na+- K+-2CI-,Na+,H2O+CO2,CO2 + H2O,H2CO3,H+ + HCO3-,肾小管细胞,管腔,组织间液,Na+,HCO3-,Na+,碳酸酐酶,Na+,H2CO3,HCO3- + H+,肾小管上皮细胞生成和分泌H+,K+,K+,Na+,乙酰唑胺,A,B,ATP,碳酸酐酶,Na,+,+,上皮细胞,H2CO3,CA,CO2,+,Na+在近曲小管主要通过H+-Na+交换被重吸收,毛细血管,近曲小管,近曲小管的重吸收机制,乙酰唑胺,+,CA,肾
4、小管细胞,管腔,组织间液,髓袢升支粗段Na+- K+-2CI-同向转运体,上皮细胞,ATP,间液,Na+-K+-2CL- 共同转运系统,Na+,Na+、K+、CL-通过Na+-K+-2CL-共同转运系统被重吸收,K+,髓袢升枝粗段的重吸收机制,肾小管腔,CA,近曲小管,皮质,髓质,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,CA,远曲小管,集合管,乙酰唑胺,依他尼酸 呋塞米,噻嗪类,螺内酯 阿米洛利 氨苯蝶啶,髄质高渗,肾小管重吸收与药物作用部位,高效利尿药:作用在髓袢升支粗段,呋塞米,中效利尿药:作用在远曲小管近端,噻嗪类,低效利尿药,留钾利尿药:作用在远曲小管 远端和集合管 螺内酯、氨苯蝶啶,碳酸酐酶
5、抑制剂:乙酰唑胺,二、利尿药的分类,三、常用利尿药,(一)高效利尿药(袢利尿药) 呋塞米(furosemide,速尿) 【药理作用及机制】 在髓袢升支粗段髓质部和皮质,特异性抑制管腔膜侧的Na+-K+-2Cl-共同转运子,故抑制Na+ Cl-的重吸收,降低肾脏稀释和浓缩功能,排出大量近于等渗的尿液;由于K+重吸收,导致管腔膜电位,使Ca2+、Mg2+重吸收,但Ca2+在远曲小管可被重吸收,一般不引起低钙血症。,大剂量呋塞米也可抑制近曲小管碳酸酐酶 活性,使HCO3-排泄 总之,袢利尿药可使尿中Na+、K+ 、Cl-、 Ca2+、Mg2+ 、HCO3-排出增加。 袢利尿药还可降低肾血管阻力,增加
6、肾血 流量,改变肾皮质内血流分布,机制可能与促进PG合成有关。,【临床用途】,急性肺水肿和脑水肿:静注呋塞米能迅速 扩张容量血管,使回心血量,缓解急性肺水肿,对肺水肿合并左心衰者疗效更佳;由于强大的利尿作用,使血液浓缩,血浆渗透压,有利于消除脑水肿。 其他利尿药无效的严重水肿:如肝、心及 肾性等各类水肿。,急慢性肾功能衰竭:早期静注呋塞米能降低肾血管阻力,使肾皮质血流量;强大的利尿作用,可使阻塞的肾小管得到冲刷,减少肾小管的萎缩和坏死。 高钙血症:抑制Ca2+的重吸收,使血Ca2+,静滴袢利尿药+生理盐水可增加Ca2+的排泄,迅速控制高钙血症。 加速毒物排泄:配合输液,使尿量大大增加。,【不良
7、反应】,严重水电解质紊乱: 低血容量; 低血钾:表现为食欲、恶心、呕吐、腹胀、肌无力、心律失常等; 低血钠:表现为头晕、乏力、嗜睡等; 低氯性碱血症:因增加盐和水的排泄,故加强集合管K+和H+的分泌; 长期应用可致低血镁:因Na+-K+-ATPase的激活需Mg2+,当低血钾和低血镁同时存在时,应注意纠正低血镁,否则补钾也不易纠正低血钾。,耳毒性:呈剂量依赖性,表现为眩晕、耳鸣、听力或暂时性耳聋,机制可能与药物引起内耳淋巴液电解质成分改变,损伤耳蜗管基底膜毛细胞有关。依他尼酸最易引起,且可能致永久性耳聋,布美他尼最小,为呋塞米的1/6。 高尿酸血症:因利尿后血容量,细胞外 液浓缩,使尿酸经近曲
8、小管的重吸收;该类药物能够与尿酸竞争有机酸分泌通道,使尿酸分泌,有可能诱发痛风。,其他:恶心、呕吐等胃肠道反应;少数人可发生白细胞、血小板减少;也可发生过敏反应,表现为:皮疹、嗜酸细胞、偶有间质性肾炎,停药后可迅速恢复,与磺胺结构有关,对磺胺过敏的人对本类药物可发生交叉过敏。,【药物相互作用】,氨基苷等药物可增强该类药物的耳毒性; 非甾体抗炎药可使该类药的利尿和扩血管作用; 该类药物可与华法林等竞争血浆蛋白结合部位。,(二)中效能利尿药,本类药物作用及机制相似,效能相同,但效价强度不同,作用时间长短不同。常用药物有:氢氯噻嗪(双氢克尿噻hydrochlorothiazide )、苄氟噻嗪、氢氟
9、噻嗪、环戊噻嗪等;氯噻酮(chlortalidone)、吲哒帕胺(indapamide)、美托拉宗(metolazone)等虽无噻嗪环,但有磺胺结构,作用与噻嗪类相似。,【药理作用及机制】,利尿作用:抑制远曲小管近端Na+-Cl-共同转运子, 使肾脏对尿的稀释功能。尿中Na+、Cl-、K+排泄;轻度抑制碳酸酐酶活性,略增加HCO3- 的排泄,产生温和持久的利尿作用。 对肾血管的影响与袢利尿药一样,作用依赖于PG的产生,可被非甾体抗炎药抑制。 与袢利尿药相反,本类药物可促进PTH调节的Ca2+重吸收,减少尿钙含量,减少钙在管腔的沉积。,【药理作用及机制】,抗利尿作用:本类药物可明显减少尿崩症患者
10、的尿量和口渴症状,机制:排Na2+血浆渗透压,口渴感和饮水量,尿量 抑制磷酸二酯酶,增加远曲小管和集合管细胞内cAMP的含量,提高远曲小管对水的通透性。 降血压作用 机制:排钠利尿,【临床应用】,水肿:可用于各种原因引起的水肿,对心源性水肿疗效较好;对肾性水肿与肾功能损害程度有关;对肝硬化腹水与抗醛固酮药合用。 高血压病:为治疗高血压病的一线药。 治疗慢性心功能衰竭 尿崩症 高尿钙伴有肾结石,【不良反应】,电介质紊乱:低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等。 高尿酸血症,痛风患者慎用。 代谢变化:导致血糖,可能是抑制了胰岛素的分泌并减少葡萄糖利用,使血糖故糖尿病患者慎用。也可使血清胆固醇并增加
11、LDL,导致高脂血症。 过敏反应:与磺胺类药物有交叉过敏,可见皮疹、皮炎等,偶见溶血性贫血、血小板减少。,(三)低效能利尿药,保钾利尿药 作用在远曲小管和集合管 螺内酯(spironolactone,安体舒通) 【药理作用及作用机制】 螺内酯化学结构与醛固酮相似,在远曲小管和集合管的细胞浆中与醛固酮竞争醛固酮受体,产生抗醛固酮的作用,抑制Na+- K+交换,表现出排Na+留K+利尿作用。,螺内酯,醛固酮,氨苯蝶啶,阿米洛利,【临床应用】,螺内酯利尿作用弱、起效慢而持久,服药后1天见效,24天达最大效应,其利尿强度与体内醛固酮浓度有关,仅在体内有醛固酮存在时才发挥利尿作用。 用于治疗伴有醛固酮增
12、多的顽固性水肿,如:肝硬化腹水、肾病综合征、慢性心衰等。 常与噻嗪类或袢利尿药合用以增强利尿效果并减少K+的丢失。 治疗充血性心力衰竭,【不良反应】,久用可致高血钾,尤其当肾功能不良时, 故肾功能不全者禁用; 性激素样副作用,引起男子乳房女性化及性功障碍、妇女多毛症; 偶见头痛、疲倦、精神紊乱。,氨苯蝶啶(triamterene)阿米洛利(amiloride),【药理作用及机制】 二药化学结构虽然不同,但药理作用相同。 机制:作用于远曲小管和集合管,阻滞管腔Na+通道而减少Na+的重吸收,管腔负电位驱动K+分泌的动力,抑制K+的分泌,产生排Na+保K+利尿作用,与醛固酮无关,对肾上腺切除的动物
13、仍然有保K+利尿作用。 阿米洛利在高浓度时,阻滞Na+-H+和Na+-Ca2+反向转运子,可能抑制H+、Ca2+的排泄。,【临床应用】,常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。 【不良反应】 久用可致高血钾,肾功能不良患者、有高钾血症倾向者禁用。有报道氨苯碟啶与吲哚美辛合用可引起急性肾衰。偶见嗜睡、恶心、呕吐、腹泻等,乙酰唑胺(acetazolamide,醋唑磺胺),【药理作用】 乙酰唑胺通过抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶,使H+,H+-Na+交换,产生弱的利尿作用,但易引起代谢性酸中毒,目前很少用于利尿。 乙酰唑胺可抑制眼睫状体上皮细胞和中枢脉络丛细胞中的碳酸酐酶,减少房水和脑脊液的产生,眼/颅内
14、压。,【临床应用】,治疗青光眼:可用于治疗多种类型的青光眼。Dorzolamide和brinzolamide是两个新碳酸酐酶抑制剂局部应用能减低眼内压。 急性高山病:登山者在急速登上3000m以上时出现无力、头晕、头痛等症状,严重时出现肺水肿或脑水肿,乙酰唑胺能减少脑脊液的生成,降低脑脊液及脑组织的pH值,减轻症状,改善机体功能,开始攀登前24h口服起预防作用。,【临床应用】,碱化尿液:可促进尿酸、胱氨酸、和弱 酸性物质的排泄,但只初期有效。 纠正代谢性碱中毒: 其他:可用于癫痫的辅助治疗、预防伴有 低血钾的周期性麻痹,【不良反应】,代谢性酸中毒 过敏反应:可能出现骨髓抑制、皮炎、磺胺样肾损害
15、。对磺胺过敏者易发生。 尿结石:其减少HCO3-的作用会导致磷酸盐尿和高钙尿症,且钙盐在碱性pH下相对难溶,易形成肾结石。 失钾 其他:大剂量常引起嗜睡、感觉异常等。,利尿药对电解质排泄及排钠力比较,2.脱水药,dehydrant agents静注后,可提高血浆渗透压,产生组织脱水,当药物通过肾脏时,增加水和部分离子的排出,故又称 osmotic diuretics,其特点: 静注后不易通过毛细血管进入组织; 在体内不易被代谢; 易经肾小球滤过,不易被肾小管重吸收。,甘露醇(mannitol)(20%),【药理作用】 脱水:口服不吸收泻下作用;静注后血浆渗透压组织中潴留的水返回血管组织脱水作用
16、。 利尿:稀释血液循环血容量肾小球滤过率,该药在肾小管不被重吸收管腔中渗透压水份重吸收渗透性利尿作用;由于排尿速度增加,减少了尿液与肾小管上皮细胞接触的时间,使电解质的重吸收减少。,【临床应用】,治疗脑水肿:为首选药。 治疗青光眼:用于急性发作期和术前以降低眼内压。 预防急性肾衰:在少尿期及时应用甘露醇,通过脱水作用,可减轻肾间质水肿;同时渗透性利尿效应可维持足够的尿量,稀释肾小管内有害物质,保护肾小管。,【不良反应及注意事项】,因增加循环血量心脏负荷,故禁用于慢性心衰;颅内活动性出血者也禁用。 甘露醇为过饱和溶液,易析出结晶,可温热80)至结晶溶解后方可使用。 注意不要与NaCl 、KCl等无机盐及强酸、强碱溶液配伍,以防引起甘露醇结晶析出。 静注过快可出现一过性头痛、眩晕、视力模糊。,山梨醇(sorbi