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1、脂肪性肝病,王宝恩 首都医科大学附属北京友谊医院,2004年4月,脂肪性肝病的概念,是指由于各种病因引起的肝细胞脂肪变和脂肪储积。 正常肝脏含脂量2-4%，当肝细胞内脂质蓄积超过肝湿重的5%，或组织学上每单位面积见1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝。,脂肪性肝病的分类,1. 酒精性脂肪肝（AFL）：并发/继发酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化,统称酒精性肝病（ALD） 2. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD) 单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎（NASH) 脂肪性肝纤维化 脂肪性肝硬化 3. 急性脂肪肝（妊娠急性脂肪肝、药物如四环素中毒、Reye综合症等),不同职业人群脂肪肝患病率（浙江绍兴市共调查11
2、372人）,年龄 机关职员 饮食业 工人 （4111人） （3282人） （3979人） 20-30岁 1.33% 3.66 % 2.43 % 30-40岁 5.98% 6.56 % 4.01 % 40-50岁 14.66% 12.40 % 10.46 % 50岁以上 27.99 % 26.00 % 16.09 % 何江等，中华流行病学杂志，1999，20（3）：169,脂肪肝患病率正不断上升，人群呈年轻化趋势,2003年，北京14个单位共计6009位员工体检结果 脂肪肝发病率 26.1% 高血脂发病率 30.5% 分别比1998年的监测发病率高出 2.9%和 7.8% 海军总医院动态监测的流
3、行病学数据，健康网 2004年3月8日,具有脂肪肝易患因素者 (遗传、环境、社会） N=1000 p=100%,肥胖、糖尿病、药物 p=25%,脂肪肝 p=19%,20%,非酒精性脂肪性肝炎 （NASH) p=4%,肝硬化 p=0.3%,每日饮酒精量大于30-60g p=10-20%,酒精性脂肪肝 p = 4- 10%,酒精性脂肪性肝炎(ASH) p = 4-8%,酒精性肝硬化 p = 0.2-0.3%,80%,10%,U. Leuschner. Non-alcoholic Steatohepatitis(NASH) March 2002,45%,85%,3-5%,西方,脂肪性肝病的病因 长期
4、饮酒或酗酒 饮酒史超过5年，折合酒精量大于40g/日，或两周内暴饮史 制定的酒精性肝病诊断标准（草案）2001年10月 2000年浙江省调查18244人中，酒精性肝病患病率4.34%（酒精性脂肪肝 0.95%,酒精性肝炎 1.51%，酒精性肝硬化0.68%，轻症肝损害1.21%) 厉有名 ，中华消化杂志 2002，22（1）：38,饮酒与肝病流行病学调查,日均饮酒量与AF患病率的关系 日均饮酒量 饮酒人数 AF患病率 G/d n % 20 880 3.52 20 170 8.24 30 42 11.90 40 99 13.13 50 79 18.99,饮酒年限与AF患病率的关系 饮酒年限 饮酒
5、人数 AF患病率 年 n % 5 261 2.68 5 293 6.82 10 233 5.58 15 144 8.33 20 339 7.67,罗金燕等，中华肝脏病杂志，2002，10（6）：467-8,2. 肥胖 肥胖的诊断标准 体重指数（BMI) = 体重（公斤）/身高（米）2,* 中国肥胖症建议诊断标准，卫生部疾控司，中华流行病学杂志2002，23（13）：5-10,肥胖是脂肪肝的主要致病因素，52-80%的肥胖者都患有脂肪肝，而NAFLD患者中肥胖发生率62-100% 中心型肥胖者（腰围：男性85cm，女性80cm），更易引起脂肪肝,肥胖发生的因素,1.不合理的饮食结构，喜食高脂肪及
6、过量糖类，喜食零食及夜宵。 2. 多坐少动的生活方式 3. 有高血压、糖尿病、及高脂血症的家族遗传因素 4. 社会因素，社会活动多、暴饮暴食，媒体过分宣传儿童高脂 食物,3.糖尿病性脂肪肝 约占DM的50-60%，脂肪肝病人伴DM的为25-36%。 4.高血脂 脂肪肝中有高脂血症者占35.8%，其中高三酰甘油血症者26.5%，高胆固醇血症者占22.4%，混合型者占15.3%。 5.药物 泼尼松、四环素、抗肿瘤药物（如甲氨蝶呤）、雄激素、三苯氧胺、硝苯地平等。 6.短期内体重迅速下降 减肥手术、空回肠短路手术、长期厌食、营养不良 7.病毒性肝炎,脂肪肝的发病机理,1. 脂肪代谢异常 游离脂肪酸（
7、FFA）输送入肝 脂肪酸在肝线粒体氧化 肝合成游离脂肪酸和甘油三酯 VLDL分泌减少，甘油三酯转运障碍,2.胰岛素抵抗(IR),指胰岛素在周围组织摄取和清除葡萄糖的作用减低。,胰岛素的生理作用 （1）胰岛素对糖代谢的作用 促进葡萄糖进入细胞 促进葡萄糖利用 抑制糖异生,胰岛素对葡萄糖转运的作用,Arthur J. Insulin resistance,obesity,and fatty liver disease.,（2）胰岛素对脂代谢的作用 刺激脂肪合成、抑制脂肪分解 降低血游离脂肪酸 抑制酮体生成 （3）胰岛素对蛋白质代谢的作用 促进蛋白质合成、抑制蛋白质分解 抑制氨基酸转变为葡萄糖（糖异
8、生）,胰岛素抵抗的产生机理,（1）胰岛素受体前因素 胰岛素基因突变、胰岛素抗体形成、胰岛素受体抗体形成、胰岛素降解加速等 （2）受体缺陷 胰岛素受体数目减少、亲和力下降以及结构异常 （3）受体后缺陷 GluT的异常、细胞内葡萄糖磷酸化障碍、线粒体氧化磷酸化障碍、胰岛素受体底物-1（IRS-1） 基因突变、FFA增多、TNF-作用等,IR是多种疾病发病的“共同土壤”和共同危险因素,IGT 2型糖尿病 高TG血症 低HDL-C血症 中心型肥胖 脂肪肝 高血压 动脉粥样硬化 冠心病 脑血管病,高尿酸血症 纤溶活性降低 微量白蛋白尿 血瘦素增高（抵抗）,包括：,1988年Reaven首次称之为X综合征
9、，1990年代后Zimmet、Alberti、DeFronzo、Stem等又命名为胰岛素抵抗综合征（IRS）或代谢综合征（MS）,IR是MS发病的中心环节，脂肪肝及肥胖又会加重IR,代谢综合征,肥胖,胰岛素抵抗,高胰岛素血症,高血糖,糖尿病,脂肪肝,高血压,高脂血症,高尿酸血症,高粘滞血症,冠心病,时间 血糖 胰岛素 C-肽 (餐后h) (mg/dl) (u/ml) (pmol/l) 0 80 22.4 345 (70-100) (1.9-23) (295-378) 1 172 190.5 2238 (189) (30-120) (937-1760) 2 180 180.02 2314 ( 1
10、50 ) (20-100) (863-1567) 3 147 112.03 1245 (120 ) (1.8-43) (640-939) BMI = 24.1 腰围 = 90cm,IGT 高血糖 高胰岛素血症,中心性肥胖,超重,高血压 冠心病 高脂血症 高胆固醇血症,IR,B超：脂肪肝,MS,病例: 男,78岁,3. 氧应激,二次打击（two-hit)学说：,初次打击,各种病因,胰岛素抵抗,脂肪肝,第二次打击,反应性氧化物 （ROS）,脂质过 氧化,脂肪性肝炎,诱发,脂肪肝,高热量饮食 肥胖,第一次打击,第二次打击,游离脂肪酸摄入 氧应激 缺血,激活脂质过氧化,肝组织ATP,对内毒素敏感性,脂
11、肪性肝炎 肝纤维化 肝硬化,脂肪量,UCP2,巨噬细胞功能,NASH发病的二次打击机制,U. Leuschner Non-alcoholic Steatohipatitis(NASH) March 2002,自由基和细胞因子在NASH形成中的作用,ROS,脂质过氧化,细胞死亡,Mallory小体,中性粒细胞浸润,纤维化,TNF- TGF-,TGF-,IL-8,TGF-,诱导细胞因子,ROS,U. Leuschner , NASH, March 2002,过氧化小体,IR,脂肪变 / FAs ,线粒体,ROS 促氧化物,二羧酸FAs ,IR,氧化应激,CYP4502E1或4A,抗氧化剂,IK K
12、inase,细胞损伤,趋化因子 黏附分子,炎症,纤维化,GSH缺失,UCP,氧化,NF-B,TNF,（凋亡）,内质网,Farrell GC, Mechanisms of fatty liver disease,2003,氧应激与NAFLD,4. 瘦素（Leptin)作用,Leptin由脂肪细胞合成、分泌，其受体主要分布于下丘脑 Leptin与受体结合反馈调节摄食中枢，抑制食欲，促进能量消耗，抑制脂肪合成 Leptin通过放大选择性炎症介质反应，使肝脏脂肪化,脂肪肝患者Leptin水平升高，可能原因为 瘦素抵抗，致高瘦素血症。 Leptin抑制IRS-1的磷酸化及PI-3K的活性，导致胰岛素抵抗
13、（IR）。 Leptin激活肝星状细胞，促进TGF-表达，增加ECM合成，促进肝纤维化发生。,5. 环境因素 饮食、营养状态、食物污染及肝炎病毒感染(主要是HCV)等。 6. 遗传因素 ALD是多基因遗传性疾病，乙醇脱氢酶(ADH)、细胞色素P450 (CYP2E1) 、乙醛脱氢酶(ALDH)均有遗传多态性。 7. 免疫反应 8.肝窦内皮细胞窗孔改变,游离脂肪酸 TNF- 其他肽类介质 遗传易感性,胰岛素抵抗,突变（如,apoB、MTTP） 缺陷（如,胆碱） 碳水化合物过量（如,TPN） 药物（如,他莫昔芬） 毒素（如,碳氢化合物）,其他因素,脂肪沉积 （NAFL）,细胞损伤 （NASH）,形
14、态学改变 （气球样变、Mallory小体）,炎症,纤维化/肝硬化,游离脂肪酸 氧应激,基因多态性 环境或饮食因素,脂肪肝发生机制,Brant A,et al.Hepatology,2003,37(5),脂肪肝的诊断,1. 症状： 单纯性脂肪肝 症状不明显 脂肪性肝炎 腹胀、食欲减退、乏力或有右上 腹不适或疼痛 25%合并肝纤维化 1.5-8%已有肝硬化 2. 体征： 肝脏轻度至中度肿大，一般无脾肿大， 15% 轻度胆汁淤积性黄疸 8% 蜘蛛痣或食道静脉曲张,3.超声 弥漫细密的高回声（明亮肝），肝实质回声强度肾回声 近场回声密集增强而远场衰减 肝内血管影像变细或显示不清，有时也会有不均匀的分布
15、 肝脏轻度或中度肿大,4 CT 肝/脾CT值小于1 CT又可作为不均匀脂肪肝和其他疾病的鉴别。 5 MRI 不比CT更敏感 对局灶型脂肪肝及血管影像的鉴别有帮助。,6 .实验室检查 ALT及AST： ALD和NASH时，程度不重 GGT及ALP： ALD时常见GGT，25%ALP CHE： 慢性肝病时往往 TBIL及PT： 一般无改变 血常规： 50-70%的病人出现贫血 ALD时VitB6、B12、叶酸缺乏，产生巨细胞性贫血 MCV，合并GGT升高，高度提示ALD WBC及PLT，见于脾功能亢进 其它 ： ALD时可检出糖缺乏性运铁蛋白 血脂， 血糖 纤维化四项测定可反映纤维化的活动度,7.肝穿刺病理组织检查,为诊断脂肪肝的金标准 脂肪变分级 1级 30%肝细胞脂变 2级 50%肝细胞脂变 3级 75%肝细胞脂变 纤维化分期
