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1、生化药不良反应的剖析,中国生化制药工业协会常务副会长兼秘书长 徐康森,尽管生化药有不少的优点和特色，但并不是十分完美的。如果科技和信息不到位、注意不当和失职，同样会发生严重的不良反应和安全问题。如88年前及88-06年间发生的一系列生化药的安全问题，经初步了解和分析，就不难发现生化药的不良反应原来并非孤立的产物，应全面的、历史的、科学的、实事求是的客观分析，它是一个系统工程问题。 现将88年前和国家药品不良反应检测中心告示的安全问题作一剖析。,初步考虑有以下十个问题：,自身的特点：结构、生理特征、毒副作用。 药品生产的原始材料：动物、植物、微生物、化工原料等。 辅料：明胶、白蛋白、氨基酸、肽、
2、蔗糖、乳糖、缓冲液盐等。 工艺：盐析、有机溶媒、沉淀、离心、离子交换、凝胶层析、亲和层析。 质量标准：外观、鉴别、检查、效价（含量）。 质量标准中的方法： 稳定性： 临床适应症： 说明书：量、途、速、监。 过敏史：次数、日限量。,ATP,三磷酸腺苷钠 C10H14N5Na2O13P3 = 551.19 辅酶类药。用于进行性肌萎缩、脑溢血后遗症、心肌疾患及肝炎。 注射用三磷酸腺苷钠、三磷酸腺苷二钠注射液,一、ATP主要质量问题,1.质量中的不稳定性 ATPNa2H23H2O是白色无定形玻璃状粉末、无嗅、微酸、易溶于水、pH3.8。不溶于水、醇、及其它有机溶剂。 不稳定性： 25、1个月：含量降3
3、% 4 、干燥、1个月：含量降1.6% -15 、pH6.8-7：数月稳定 0 ：一周稳定 0 、pH酸性溶液：数小时稳定 pH碱性溶液、无冰、亦能分解成AMP和磷酸 pH 9时最稳定,活体内与本人研究多种稳定及配方： 磷酸盐缓冲液 碳酸盐缓冲液 Tris缓冲液 蛋白氨基酸缓冲液 碳酸胍 乙醇胺 L-缬氨酸 L-异亮氨酸 精氨酸 甘油 pH 8-9,2.水分,ATP3H2O 若水分测定方法不当，水分含量波动十分大，结果很难控制。 经实验证明与药典验证，凡带结晶水，均在100 -118 真空减压，水分测定较正确，否则偏低。 附着水 60 真空 水分 结合水 或105 结晶水 100 -110 真
4、空,3.含量测定方法：,纸层析 TCL 纸电泳 HPLC,二、ATP与临床不良反应,ATP是一种核苷酸，起辅酶作用，参与体内脂肪、蛋白质、糖、核酸、及核苷酸的代谢。治疗中常作为补充机体能量的主要来源，近年来国内将ATP作为治疗阵发性室上性心动过速（PSVT）的首选药物之一。临床应用日趋广泛，随之而来的不良反应亦有不少报道。 广西李晓云大夫作了综合报道，现作一一剖析：（88-2006年）,利巴韦林,Ribavirinum,利巴韦林,C8H12N4O5 = 244.21 合成的核苷类抗病毒药。20世纪70年代国外上市，80年代中国上市。 临床主要用于呼吸道合胞病毒引起的肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒
5、感染等病毒性疾病的治疗。 三氮唑核苷含片、三氮唑核苷注射液、三氮唑核苷眼药水、三氮唑核苷眼膏、三氮唑核苷滴鼻液。,WHO药品不良反应数据库显示：该品种不良反应共8600多例，涉及不良反应126000例。 胎儿异常：126例次 畸形：45例次 肿瘤：81例次 溶血性贫血：123例次,中国1988-2006年国家不良反应检测中心报告共1315例。主要表现为： 皮疹等皮肤损害 恶心、呕吐等胃肠道反应 过敏性反应 溶血性贫血11例 未报道致畸、致癌的相关报告,因该药临床广泛应用，用量大，故相关人员尤其对生殖毒性和溶血性贫血应予以关注。 为此建议： 严格按说明书中适应症使用。 育龄期妇女停药6个月内需避
6、孕。 治疗前停药后男女均需避孕6个月。 严重贫血患者、地中海贫血、镰刀细胞贫血患者、胰腺炎症、心脏病史或明显心脏病症状患者均不可使用利巴韦林。,阿昔洛韦,Aciciovir,阿昔洛韦,C8H11N5O3= 225.2 阿昔洛韦别名无环鸟苷、无环鸟嘌呤等。 为人工合成的第二代核苷类广谱抗病毒药 对单纯性疱疹病毒型（HSV-1)、 型（HSV-2)及水痘-带状疱疹病毒（VZV）有抑制作用。 是目前临床治疗生殖器疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病的一线药物。,不良反应,1988-2006年5月 国家不良反应监测中心报道共928例 不良反应主要表现：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、头晕、头痛、泌尿系
7、统损害、肝功能损害、皮疹、过敏样反应等。,泌尿系统损害的病例共34例 急性肾功能衰竭22例（64.7%） 肾功能异常9例（26.5%） 肾小管、肾绞痛、血尿各1例 主要问题：临床不合理使用，部分急性肾衰的发生就与之有关。,主要问题：,说明书很明确，该药用于疱疹等病毒疾病治疗。虽有928例不良反应报告，涉及27种用药原因，但其中24种都属超适应症使用，占88.89%。 静脉点滴速度过快。说明书要求静注时间在1小时以上。静脉滴注事件宜缓慢，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀，引起肾功能损害。,配制药物浓度过大。说明书规定7g/L，但临床有使用0.75g/50mL（15g/L）进行静滴，导致急性肾衰的案
8、例。 此外，静注和口服联合用药时要注意配伍禁忌（如和肾毒性药物合用），否则会导致急性肾衰。,结论：使用该药时，须严格遵循适应症范围、用药浓度、速度、分次给药和药后水化治疗。还要避免与其它肾毒性药物配伍使用。一定要严格掌握，合理使用。,尿激酶,Urokinase,尿激酶（简称UK）,是一种由种族特异性的哺乳类动物尿中的丝氨酸蛋白酶，属蛋白水解酶。 MW=54000 在体内可作为酶原激活剂，活化纤溶酶原成为血纤溶酶，溶解血纤维蛋白、血纤维蛋白原、凝血因子、等。 因而具有溶血栓、抗凝血的功能，为一种高效溶血栓剂。,一、该药品存在的质量问题,方法学： 效价测定：小球下落法、纤维平板法、气泡上升法、琼脂
9、糖平板法、合成底物法 HBV、HCV：诊断试剂、药盒检测。 质量： （1）病毒灭活：酒精、膜、6010小时（经典法） （2）病毒检测：HBV（HBSAg、E抗原、核心抗原、HBV抗体）、HCV、艾滋病毒。,（3）高比活/低比活： 2005版药典 H-UK （MW=54000） 90% ； L-UK （LMW=33000）。总比活12万IU/mgPr H-UK（54000）对蛋白水解酶很敏感 尿胃蛋白酶,（4）稳定性： 经多年摸索，白蛋白是十分优秀的稳定剂。既能使UK稳定不失活，又能进行灭活处理。,二、 UK的不良反应,贵州遵义赵大夫发表收集78例主要用于治疗急性心肌梗塞、急性脑血栓形成和脑血管
10、栓塞等疾病： 49例（63%）：24hr内给UK，临床症状明显好转 6例：无效 2例：侧肢体瘫加重 2例：肺部感染、多器官功能衰竭 3例：溶栓过程中死于心脏原因 7例：24hr脑出血（抢救存活）,总共有52例（66.7%）获得理想结果 主要不良反应脑出血为16例（20.5%），并发脑出血死亡9例（11.5%） 与国外报道溶栓后24hr脑出血 9.4%32.5%（死亡占11.1%）,主要原因：,UK主要作用是溶解血栓但同时会并发脑出血。主要原因： UK治疗引起栓子溶解：使血液从缺氧而受损的血管壁渗出。 激发纤溶亢进，凝血功能障碍。 出血来源于非闭塞血管。 从受损小血管流出（由于注压高、脱水剂应用
11、等）。,临床建议：,UK的出血症与SK、TPA、SW-PA在临床上均有相似，故对临床建议： 时间窗 剂量 再闭塞及再灌注损伤的防治 神经保护剂联合应用 动脉内溶栓剂是降低颅内出血发生率的有效做法,抑 肽 酶Aprotinin,抑肽酶,分子式: C284H432N84O79S7 胰酶抑制剂.用于纤维蛋白溶解现象、急性胰腺炎及胰坏死等 Aprotinin Pancreatic Trypsin Inhibitor, Trasylol 注射用抑肽酶，抑肽酶注射液 INN, BAN, DCF, JAN, NFN, USAN, MI,抑肽酶,分子式: C284H432N84O79S7 胰酶抑制剂.用于纤维
12、蛋白溶解现象、急性胰腺炎及胰坏死等 注射用抑肽酶，抑肽酶注射液,抑肽酶系从牛胰或牛肺中提取、纯化后制得的肽酶抑制剂。 60年代开始用于临床，治疗急性胰腺炎，为该病特效药。 80年代末开始用于体外循环心脏手术。 该药为广谱蛋白酶抑制剂，可抑制体外循环时纤维蛋白溶解酶的活性，减少术中、术后渗血。,不良反应,1988-2004年7月，不良反应报告共57例 过敏样反应17例 休克20例（35%） 死亡3例 肾衰1例,建议：,严格规范适应症，加强临检 询问药物过敏史，过敏者禁用，过敏体质慎用，控制注射速度 避免6个月内重复使用 应开展质量和工艺方面的研究,L-天冬酰胺酶,L-Asparaginase,L
13、-天冬酰胺酶,酰胺基水解酶 广泛应用于儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗的酶类药物。 该酶抗白血病的作用机理是它能快速消耗血循环中的L-天冬酰胺，从而消耗肿瘤细胞合成蛋白质所必需的底物，迅速抑制蛋白质合成，不易影响正常细胞，故该酶是选择性细胞毒作用。,不良反应,从轻度过敏到过敏性休克、血栓栓塞、胰腺炎。 该酶大部分与L-天冬酰胺耗竭引起的蛋白合成抑制与细菌蛋白引起的免疫反应有关。,解决办法,商品中用欧文菌的L-天冬酰胺酶，因抗原位点不同。如大肠的L-天冬酰胺酶产生过敏，则用欧文菌产的酶，可避免过敏。反之亦然。 如用聚乙二醇（PEG）修饰以上二个商品酶，可减轻过敏反应。能改善酶的理化特性和生物
14、学特性，使该酶治疗特性显著改善。 此外，需要注意该药治疗ALL时，血浆中抗凝血酶浓度减少，引起血栓栓塞。,细胞色素C,Cytochrome C,细胞色素C（Cyt-C）,是一种以铁卟啉为辅基的金属酶，是细胞呼吸的激活剂。在生物氧化过程中， Cyt-C中的铁卟啉是一种很重要的电子传递体。 不同原料提取的Cyt-C，其结构、组成、分子量、含铁量、等电点、尤其序列均有明显差异，是迄今为止研究生化十分有价值的教材。,用于因组织缺氧引起的一系列疾患。 临床上主要用于治疗和改善脑血管障碍、脑、脑栓、中风后遗症等引起的缺氧症状。亦用于治疗CO中毒、心肌缺氧等症状。 口服片对放疗、化疗引起的白细胞降低亦有改善
15、作用。,该品质量与临床应用的问题,质量： 生物活性测定法：呼吸法与化学法 分子量与活性：,2.方法： 纯度：电泳、HPLC 分子量测定（未建） 3.工艺： 精制上要用法国或美国树脂 Amberlite IRC-50 生产制剂：蛋白质聚合/三氯甲烷，避免快速滴注。,胸腺素,Thymosin,为由小牛或猪的胸腺提取而得的多肽激素总称为胸腺激素。 用于胸腺发育不全的综合症。 运动失调性毛细管扩张症，慢性皮肤粘膜真菌病等免疫缺陷病。 用于肿瘤病人可见大部分患者T淋巴细胞数增多，临床症状有改善，对全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病也有一定疗效。 对病毒性肝炎、 恶性肿瘤等也有一定疗效。,胸腺
16、曲南 （Thymotrinan）,C16H31N7O6 =417.47 N-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-门东氨酸 免疫调节药 INN，USAN,胸腺卡丁（Thymocartin）,C21H40N8O7 =516.60 N-N-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-a-门东氨酰-L-缬氨酸 又称TP-4 免疫调节药 INN，USAN,胸腺喷丁（Thymopentin）,C30H49N9O9 = 679.77 N-N-N-（N2-L-精胺酰-L-赖氨酰）-L-a-天东氨酰-L-缬氨酰-L-酪氨酸 又称TP-5 免疫调节药 INN，BAN，DCIT，USAN，MI,注射用胸腺肽的主要作用是调节和增强人体细胞免疫功能，能促使T淋巴细胞成熟。 主要用于治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各种免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。 近年应用范围不断过大，如用于各型重症肝炎，各种恶性肿瘤前期及化疗、放疗合并用药等。,不良反应：,过敏性反应：颜面潮红、胸闷、气促、喉头水肿（1例） 过敏性
