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1、第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化,卫生毒理学教研室 2004. 5,2,内容概要,第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸 收 第三节 分 布 第四节 排 泄 第五节 毒物的代谢转化,3,第一节 生物膜和生物转运,一、外源化学物的体内动态,外源 化学物,接触,皮肤 肺,消化道,粪,接触,排泄,肝,吸收,再吸收,代谢,血液循环 白蛋白结合型 游离型,吸收,靶器官 (损害),器官组织 (贮存),分布,肾,肺,分泌腺,排泄,图3-1 外源化学物在体内的动态过程,4,Absorption Distribution Metabolism Excretion,第一节 生物膜和生物转运,一、外源化学物
2、的体内动态,5,Toxicokinetics (毒物动力学 ) Toxicodynamics (毒物效应动力学) Biotransportation (生物转运) Biotransformation (生物转化),一、外源化学物的体内动态,第一节 生物膜和生物转运,6,二、生物膜和生物转运,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、 离子通道等,结构：液态镶嵌模型,功能,隔离功能,生化反应和生命活动的场所,内外环境物质交换的屏障,第一节 生物膜和生物转运,7,二、生物膜和生物转运,生物转运,主动转运(active transport),被动转运,膜动转运(cytosis),简单
3、扩散(simple diffusion),易化扩散(facilitated diffusion),滤过(filtration),胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis),胞吐(exocytosis),第一节 生物膜和生物转运,8,影响生物转运的因素： 外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。 影响简单扩散的主要因素： 生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解
4、度比值。,二、生物膜和生物转运,第一节 生物膜和生物转运,9,吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。 first-pass effect: 一、经胃肠道吸收： 吸收的特点和影响因素： 小肠的结构特点 外源化学物本身的理化性质、胃肠液的PH值、胃肠道 内食物的量和质、肠内茵丛的影响,第二节 吸 收,10,二、经呼吸道吸收： 吸收部位： 气态物质的水溶性 影响因素： blood/gas partition coefficient:气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。 三、经皮肤吸收： 不
5、同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部额部手掌足底 四、其它：注射,第二节 吸 收,11,分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。 不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。 影响因素： 组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。 redistribution: 如 铅,第三节 分 布,12,一、毒物在组织中的贮存：毒理学意义（双重） 血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白 肝脏和肾脏作为贮存库 脂肪组织作为贮存库 骨骼组织作为贮存库 二、特殊的屏障： 血脑屏障(blood-brain barrier) 胎盘屏障(placental bar
6、rier) 其他屏障,第三节 分 布,13,排泄（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。 肾脏排泄： 肾小球过滤 肾小管重吸收 肾小管分泌 粪便排泄：与未吸收的食物混合 胆汁排泄 肠肝循环 （毒理学意义） 肺排泄 其他：乳汁排泄,第四节 排 泄,14,一、生物转化和毒物代谢酶 二、相反应 三、相反应 四、影响生物转化的因素,第五节 毒物的代谢转化,15,一、生物转化和毒物代谢酶： 生物转化（biotransformation）：外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。 相反应和相反应 代谢产物(metabolites)：生物转化的产物。 主
7、要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。 生物转化的意义：水溶性增加、毒性降低 代谢解毒(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。 代谢活化(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。,第五节 毒物的代谢转化,16,生物转化酶的基本特征： 广泛的底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有结构酶和诱导酶之分 毒物代谢酶的分布： 肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力的显著区别对于解释化
8、学物损伤的组织特异性具有重要的毒理学意义。 内质网（微粒体）或脂质的可溶部分（胞浆）,第五节 毒物的代谢转化,17,第五节 毒物的代谢转化,二、相反应： 相反应(phase biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。,18,I相反应的类型,氧化作用,还原作用,水解作用,硝基和偶氮还原 羰基还原 含硫基团还原 醌还原 脱卤还原,酯酶 酰胺酶 环氧化物水化酶,第五节 毒物的代谢转化,19,氧化作用,P-450催化氧化,脂肪族和芳香族羟化:八甲磷 双键的环氧化： 杂原子
9、(S-,N-,I-)氧化和N-羟化 杂原子(O-,S-,N-)脱烷基 氧化基团转移 (氧化脱氨、脱硫、脱卤素) 酯裂解(羧酸酯、磷酸酯) 脱氢,微粒体含黄素加单氧酶 醇、醛、酮氧化和胺类氧化,第五节 毒物的代谢转化,20,亲电子剂的形成,苯并(a)芘benzo (a) pyrene，BaP,7,8-环氧苯并(a)芘,7,8-二羟-BaP,7,8-二羟基-9,10-环氧BaP,P-450,环氧化物水解酶,(终致癌物),21,P-450,第五节 毒物的代谢转化,22,三、相反应： 相反应(phase biotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结
10、合的反应(conjugation)。,第五节 毒物的代谢转化,23,内源性辅因子需要经生物合成来提供。除乙酰基和甲基结合反应外，其他相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄。葡糖醛酸结合、硫酸结合、乙酰化作用、甲基化作用涉及活化的(“高能”的)辅因子，而与谷胱甘肽(GSH)结合和与氨基酸结合则是与活化的外源化学物反应。大多数相生物转化酶存在于胞浆，但UDP-葡糖醛酸转移酶是微粒体酶。一般可以将内源性辅因子作为体内的防御性因子，但有例外。有些具有极性基团的外源化学物可以不经过相反应而直接参与相反应。,第五节 毒物的代谢转化,24,结合反映的类型： 葡糖醛酸结合 硫酸结合 乙酰化作用 甲基
11、化作用 谷胱甘肽(GSH)结合 氨基酸结合,结合酶： UDP-葡糖醛酸转移酶 磺酸转移酶 乙酰基转移酶 甲基转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶 酰基转移酶,第五节 毒物的代谢转化,25,四、影响生物转化的因素： 代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。 遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如代谢酶的诱导和抑制。另外，其他影响因素还有营养状态、疾病等。,第五节
12、 毒物的代谢转化,26,代谢酶多态性 外源化学物代谢酶的诱导 诱导(induction)指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为诱导剂(inducer)。 外源化学物代谢酶的抑制（inhibition）,第五节 毒物的代谢转化,27,外源化学物代谢酶的诱导 P-450系的诱导剂有5类： 巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2； 多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2； 醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1； 甾类，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，诱导3A
13、1/2； 氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。此外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。,第五节 毒物的代谢转化,28,外源化学物代谢酶的诱导 诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的影响可有以下几种： (1)如果化学物仅经一个途径代谢，诱导可增加其代谢速率。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。 (2)如果化学物经几个途径代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。 (3)如被诱导的同工酶不涉及某化学物的代谢，则诱导不影响该化学物的代谢。 (4)诱导还可能改变酶促反应的立体化学特异性。,第五节 毒物的代谢转化,29,外源化学物代谢酶的抑制 抑制作用可以分为几种类型。 (1)抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合。 (2)两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制。 (3)减少酶的合成。 (4)破坏酶。 (5) 变构作用。 (6)缺乏辅因子。马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢。,第五节 毒物的代谢转化,
