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1、生产工艺技术联苯乙酸工艺设计李启超目录一、 设计任务及意义3l 任务3l 意义3二、 产品信息3l 产品介绍3l 产品性状4l 产品用途4l 相关药物5三、 生产方法和工艺流程5l 工艺流程确定5l 工艺详述.13l 原料及中间体性质.14l 工艺流程图.20四、 物料衡算.21l 生产批次计算.21l 投料22l 物料初步衡算23l 过程物料衡算24五、 设备计算.32l 反应釜等的计算32l 高位槽等的计算.38l 泵的选型41六、 人员配备44七、 安全生产制度44八、 附录47l 附录一47l 附录二48一、 设产品信息l 任务年产30吨联苯乙酸车间工艺设计l 意义联苯乙酸是合成联苯乙
2、酸乙酯、联苯乙酰吡啶等中间体的重要原料。它是非甾体消炎药联苯丁酮酸的活性代谢物，具有较强消炎镇痛作用和良好的透皮性能，对解除关节炎、肌肉疼痛具有速效、高效和安全的特点。临床适用于变形性关节病，肩周炎，腱鞘炎，肌肉痛，外伤后肿胀等症状的治疗，含有联苯乙酸的凝胶剂、液体制剂、巴布剂在国外市场上已有销售，随着人口老龄化的加剧，国内外市场对该药的需求呈逐年上升趋势。我国目前生产联苯乙酸的工艺路线存在不少问题，反应步骤多、生产成本大、生产收率小，所使用的试剂虽然经过反复筛选，但仍然对环境有不小的影响，工艺也比较复杂。本设计工作通过优化联苯乙酸合成的工艺条件，选定合适的反应设备，实现企业的利润最大化，减少
3、对环境的损害，妥善解决社会的医药难题。因此本设计工作有着重大的意义。二、 产品信息l 产品介绍产品名称：4-联苯乙酸产品别名：4-二苯基乙酸;联苯-4-乙酸;联苯乙酸;4-联苯基乙酸,98+%;4-联苯单乙酸;4-联苯基乙酸;4-二苯乙酸英文名称：4-Biphenylaceticacid英文别名：Biphenyl-4-AceticAcid;Felbinac;4-PhenylphenylaceticAcid;4-Carboxymethylbiphenyl;4-Biphenylaceticacid;1,1-Biphenyl-4-AceticAcid;P-BiphenylaceticAcid结构式：
4、CAS号：5728-52-9分子式：C14H12O2分子量：212.24l 产品性状白色结晶粉末，无臭。熔点163-165l 产品用途联苯乙酸是合成联苯乙酸乙酯、联苯乙酰吡啶等中间体的重要原料。它是非甾体消炎药联苯丁酮酸的活性代谢物，具有较强消炎镇痛作用和良好的透皮性能，对解除关节炎、肌肉疼痛具有速效、高效和安全的特点。临床适用于变形性关节病，肩周炎，腱鞘炎，肌肉痛，外伤后肿胀等症状的治疗，含有联苯乙酸的凝胶剂、液体制剂、巴布剂在国外市场上已有销售，随着人口老龄化的加剧，国内外市场对该药的需求呈逐年上升趋势。l 相关药物联苯乙酸凝胶、联苯乙酸搽剂等三、 生产方法和工艺流程l 工艺流程确定1.
5、Friedel-Crafts酰基化催化还原反应Friedel-Crafts酰基化-催化还原反应,如图所示。以联苯为起始原料，先经酰化反应再经还原、水解，最后在碘和红磷的作用下合成联苯乙酸，最终收率70%。此反应路线收率尚可，但是反应步骤多，耗时长，整个反应需要三十多个小时，且操作过程比较繁琐。2. 联苯与氯乙酸反应联苯与氯乙酸反应如图所示。此路线用联苯和氯乙酸在氧化铁作催化剂，溴化钾作助催化剂的条件下反应合成联苯乙酸，收率25%。此反应步骤简单，仅一步反应即合成了联苯乙酸，但是产率过低。3. 氯甲基化格氏反应氯甲基化-格氏反应如图所示。此路线以联苯为起始原料经氯甲基化反应再通过制成格式试剂，最
6、后与二氧化碳反应，酸化后得到联苯乙酸，最终收率45.45%。此反应中有两处需要严格控制反应温度，一个是氯甲基化反应，另一个是格式试剂与二氧化碳反应。另外制备格式试剂时需用到无水乙醚，存在安全隐患用时需谨慎。总的来说，此合成路线条件要求较为苛刻。4. 氯甲基化氰化反应氯甲基化-氰化反应如图所示。此反应亦是通过联苯的氯甲基化反应得到氯甲基联苯，后通过氰化钠取代再酸化得联苯乙酸，总收72.1%。用亚铁氰化钾替代氰化钠进行上述反应，得到了良好的产率。此合成路线用环境友好试剂亚铁氰化钾作为氰化试剂，以Cu（OAc）2/DMF为催化体系催化氯代烃的氰基化反应合成联苯乙酸，收率82%。此方法回避了剧毒的氰化
7、钠，亚铁氰化钾中的6个CN-均可与卤素交换，在反应中用量不多，不会造成对环境的污染但不足之处在于氰化反应需在无水条件下进行，需氮气保护，否则产率较低。从联苯氯苄一步合成了联苯乙酸，收率80%。此反应避免了氰化反应，但是反应要在一个大气压的一氧化碳的条件下进行24h，时间稍长。5. Friedel-Crafts酰基化Willgerodt-Kindler反应Friedel-Crafts酰基化Willgerodt-Kindler反应如图所示。反应以联苯为起始原料，与醋酐发生傅克酰基化反应生成联苯乙酮，后经Willgerodt-Kindler反应生成联苯乙酸，产率65.7%。此路线步骤相对简单，收率尚
8、可，只是酰化一步用到了极易燃二硫化碳，给反应带来了安全隐患。李泽晨用二氯甲烷代替了易燃的二硫化碳，总收率63.6%。6. 联苯与-烷硫基氯乙酸酯酰化反应联苯与-烷硫基-氯乙酸酯酰化反应如图所示。联苯与-烷硫基-氯乙酸酯进行傅克反应，而后通过还原水解生成联苯乙酸，产率79%。此反应步骤短，产率较高，但是用于反应的硫化物不易制备，无疑会增加生产成本。7. 联苯与磺酰氧基乙酸酯酰化反应联苯与磺酰氧基乙酸酯酰化反应如图所示。此方法是联苯与取代的磺酰氧基乙酸酯经傅克反应生成联苯乙酸乙酯，再经水解酸化得联苯乙酸，收率70%。8. 苯乙腈为起始原料如图所示，此反应以苯乙腈为起始原料，经硝化、还原、偶联、水解
9、四步反应合成联苯乙酸，收率27.6%。此路线步骤多，收率低。9. Suzuki反应合成联苯乙酸如图所示，采用苯硼酸与对溴苯乙酸乙酯通过Suzuki偶联反应合成联苯乙酸乙酯，后者水解得到联苯乙酸，收率78.3%。反应步骤少，产率较高，用于Suzuki反应的催化剂Pd（PPh3）4对空气和潮气敏感，反应在回流温度下、氮气保护中进行，条件较为苛刻。另外，原料对溴苯乙酸乙酯不易获得，其极性与产物极性相似，不易除去，产物的纯化困难。利用Suzuki反应合成联苯乙酸研究较多的是用对溴苯乙酸与苯硼酸在新型催化剂的作用下一步合成联苯乙酸，产率在79-99%不等。以苯硼酸和对溴苯乙酸为原料一步合成了联苯乙酸，收
10、率89%。此反应在空气中室温下进行，操作简便，产率高，是一条比较好的合成联苯乙酸的路线。但原料对溴苯乙酸价格较贵，生产成本高，另一关键问题是如何降低催化剂的成本。为了降低成本，有些研究者尝试用对氯苯乙酸与苯硼酸反应进行联苯乙酸的合成，但是产率相对不高50-80%。10. Suzuki偶联Willgerodt-Kindler反应如图所示，此反应用苯硼酸与对溴苯乙酮通过Suzuki反应得到联苯乙酮，再经Willgerodt-Kindler反应生成联苯乙酸，总收率40%。此工艺路线步骤少，原料都是基本的有机化工产品，易于获得，在此路线中THF取代了经典Suzuki反应中的介质苯，降低了毒性但是催化剂
11、对空气和水敏感，操作条件较为苛刻。11. 钾盐与卤苯反应如图所示，此反应利用钾盐在液氨中紫外灯的照射下一步反应合成联苯乙酸，收率73%。反应中的原料较贵，需要寻求价廉易得的原料降低合成成本。12. 有机锌试剂与卤代物反应如图所示，此反应用有机锌试剂合成联苯乙酸，最终产率63%。此方法独特，有机锌化合物的获得也相对简单，但是反应中用到了对于空气和潮气敏感的催化剂，反应时间也相对较长。综上所述：Suzuki偶联Willgerodt-Kindler反应是比较理想的工业生产工艺流程。一，此反应中的原料都是基本的有机工业原料，廉价易得；二，反应第一步为偶联反应，且总步骤只有两步，同时根据文献资料，偶联收
12、率90%左右，第二步Willgerodt-Kindler反应采用李泽晨工艺收率可以提高到70%左右，而溶剂可以回收利用，所以综合原子利用率比较高，符合绿色化学概念是今后发展方向；三，反应流程简单，方便控制。四,综合收率63%,收益较好l 工艺详述：联苯-4-乙酮的合成在经氮气吹扫后并保持其继续流通的条件下，将对溴苯乙酮（9.8g，0.05mol）、30mL四氢呋喃和四(三苯基膦)合钯(0.6g，0.5mmol)加入50mL烧瓶，室温下搅拌10min后，再加入20%过量的苯硼酸(7.26g，0.06mol)以及K2CO3（2g，14.5mmol），开始加热至60左右，并保持反应系统有氮气一直流通
13、。两小时后，停止加热。冷至室温后，在冰-水冷却下，小心加入浓盐酸中和反应液到pH值为7，然后减压蒸馏除去四氢呋喃，残留液用乙醚（415mL）萃取，合并萃取得到的乙醚溶液，用无水硫酸镁干燥,滤去干燥剂并旋转蒸乙醚后，得白色结晶状粉末9.5g。收率为89.6%。，mp116118（文献：116118）。吗啉硫代酰甲基联苯的合成在50mL的圆底烧瓶中加入上步反应制得的联苯乙酮（3.92g，0.02mol）、沉降硫（1.05g，0.033mol）和吗啉（6.5g，0.075mol），加热至回流,搅拌8h。反应毕，降温到80,加入甲醇（25mL），继续搅拌0.5h，过滤，冷却滤液，析出结晶；抽滤分离出此
14、结晶，联苯-4-乙酸的合成50mL的圆底烧瓶中加入上步产物，加入70%乙醇30mL和50%的NaOH溶液10mL的混合溶液，加热至回流,搅拌6h。反应结束经减压回收乙醇后，残留液体加入20ml水，用5的盐酸调节pH=9,再用活性炭脱色,滤液继续用5的盐酸调节pH=2，此时有白色固体析出，抽滤得粗品联苯乙酸。用水重结晶，得白色晶体，2.7g（63%），mp163165（文献：163165）。l 原料及中间体性质产品名称：4-溴苯乙酮英文名称：4-Bromoacetophenone结构式：CAS号：99-90-1分子式：C8H7BrO分子量：199.04产品性质：白色片状结晶。熔点51，沸点255.5（97.9kPa），130（1.46kPa），117（0.93kPa）。溶于乙醇、乙醚、冰醋酸、苯、二硫化碳和石油醚，不溶于水。易随水蒸气挥发。用作医药中间体产品名称：苯硼酸英文
