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1、 第一章 绪论1、现代毒理学是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。2、卫生毒理学：是与公共卫生工作有直接联系的各个毒理学分支，包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农药毒理学、放射毒理学等的基础和总称。卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，卫生毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量-效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。3、外源化学物：是在人类生活的外界环境中存在
2、、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。外来化合物并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，而且也不是维持机体正常生理功能和生命所必需的物质，但它们可由外界环境通过一定的环节和途径与机体接触并进入机体，在机体内呈现一定的生物学作用。4、替代法（alternatives）又称“3R”法：1）优化（refinement）试验方法和技术，2）减少（reduction）受试动物的数量和痛苦，3）取代（replacement）整体动物试验的方法。5、目前常用的化学物质有：67万种。6、体外试验方法常用：A.游离器官 B.原代培养细胞 C.细胞器
3、 D.CHO，V79第二章 毒理学基本概念1、毒物（poison）：在一定条件下，在较低剂量下进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物。即在较低剂量下可导致机体损伤的物质。2、外源化学物(xenobiotics) ：见第一章3、毒性(toxicity)：化学物引起有害作用的固有的能力，称为该物质的毒性。内在、不变的性质，取决于该物质的化学结构。毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。4、毒作用（toxic effect）：又称为毒效应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其
4、本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。5、速发性毒作用(immediate effect) ：是指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用。迟发性毒作用(delayed effect)：是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。局部毒性作用(local effect)：是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。 可逆作用(reversible effect)：是指停止暴露外源化学物后可逐
5、渐消失的毒作用。不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。超敏反应(hypersensitivity) ：是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异质反应(idiosyncratic reaction) ：通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性。原因：基因多态性6、损害作用(adverse effect)的特点：1）机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。生物学改变是持久的，可逆或不可逆。2）机体功能容量降低。3）维持体内的稳态能力下降。4）机体对外加应激的代偿能
6、力降低。5）机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。7、毒效应谱(spectrum of toxic effects)：指机体接触外源化学物后，取决于外源化学物的性质和剂量，可引起多种变化，可以表现为：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡8、选择毒性（selective toxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。可发生在：物种间；个体内（靶器官）；群体内（高危险人群）选择毒性出现原因：1）物种间和细胞学差异； 2）不同物种或组织器官对化学物生物转化过
7、程的差异； 3）不同组织器官对化学物亲和力的差异； 4）不同组织器官对化学物所致损害的修复能力的差异。 意义：1）反映生物现象的多样性和复杂性，使结果外推发生困难； 2）发明各种特异性药物，用于临床医疗，农业和畜牧业。9、靶器官 (target organ)：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度。 某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因： 器官的功能和在体内的解剖位置；该器官的血液供应；具有特殊的摄入系统；代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡；存在特殊的酶或生化途径；毒物与特殊的生物大分子结合;对损伤的修复能力；对特异性损伤的易
8、感性等。 10、高危险人群：易受环境因素损害的那部分易感人群称为高危险人群（high risk group)。11、生物学标志(biomarker，biological marker) ：指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该化学物或其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为暴露标志、效应标志和易感性标志三类。12、暴露生物学标志(biomarker of exposure)：是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，可提供有关化学物质暴露的信息。包括：内剂量标志和生物效应剂量标志。内剂量标志：可以反映机体
9、中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志：可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。13、效应生物学标志(biomarker of effect)：指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括：反映早期生物效应(early biological effect)、结构和或功能改变(altered structurefunction)、及疾病(
10、disease)三类标志物。 14、易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。15、剂量(dose)：是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。给予剂量(exposure dose) ：又称潜在剂量(potential dose)是指机体实际摄入、
11、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。内剂量(internal dose)：又称吸收剂量(absorbed dose) 是指已被吸收进入体内的量。送达剂量(delivered dose) ：是指内剂量中可到达所关注的器官组织的部分。生物有效剂量(biologically effective dose) ：又称靶剂量(target dose) ，是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。 16、影响化学物对机体的损害作用的性质和强度的因素：v1）剂量；2）暴露特征： a）暴露途径（经静脉、经口、经皮等）b）暴露期限及暴露频率17、暴露期限：急性毒性试验 24小时内一次或多次染毒亚慢性毒性试验 在1个月至3
12、个月的重复染毒慢性毒性试验 在3个月以上的重复染毒 18、效应（effect）是量反应（gradual response）：表示暴露一定剂量外源化学物后所引起的一个生物个体、器官或组织的生物学改变。计量单位表示，如苯可使血液中白细胞计数减少。反应（response）是质反应（quantal response）：指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率。计数资料。剂量量反应关系（graded dose-response relationship）：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量质反应关系（quantal dose-r
13、esponse relationship）：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。19、剂量反应（效应）关系研究的毒理学意义在于:1)有助于发现毒效应的性质;2)所得参数可用于比较不同化学物毒性;3)有助于确定机体易感性分布;4)判定受试物与机体损伤之间存在因果关系的重要证据。 5)是安全性评价和危险性评价的重要内容20、反应曲线的形式：1）S形曲线：是典型剂量反应曲线，多见于剂量质反应关系中，分为对称S形曲线和非对称S形曲线两种形式。2）直线： 化学物质剂量的变化与反应的改变成正比。3）抛物线：为一条线陡峭后平缓的曲线，类似于数学中的对数曲线，又称为对数曲线型。21、毒物兴奋
14、效应（hormesis）：在低剂量条件下表现为适当的刺激(兴奋)反应,而在高剂量条件下表现为抑制作用。通常是在最初的抑制性反应之后,表现为对动态平衡破坏后的一种适度补偿。毒物兴奋效应作用机制假说： 1)机体在维持动态平衡时应激过度 2)酶或受体结合位点的饱和 3)物质本身有多种作用方式22、毒性的描述方法：1）比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度 2）比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量 22、毒性参数：1）毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数：绝对致死量，最大耐受量，半数致死量，最小致死量） 2）毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量） 23、致死剂量或
15、浓度：指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。1）绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。2）半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。3）最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。4）最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。5）阈剂量（threshold dose）：指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。6）急性阈剂量（acute threshold dose, Limac）：为与化学物
