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1、1,第五章 注射剂和滴眼液,第一节 注射剂概述 注射剂的生产技术、生产管理、生产质量控制系统（Quality Assurance，QA）和药品质量控制系统（Quality Control，QC）是制剂生产的典型代表，其生产车间是实施GMP的主要制剂车间。,2,一、定义和分类 注射剂（injection）系指经皮肤或黏膜注入体内的药物无菌制剂。包括灭菌的溶液、乳浊液和混悬液，以及供临床前配成溶液或混悬液的无菌粉末和浓缩液；也包括供静脉滴注的输液剂。可分为四类： 1、溶液型 含水溶液及非水溶液两类； 2、混悬型 仅供肌注，往往能延长药效； 3、乳浊液型 水不溶性液体药物； 4、注射用无菌粉末 即粉
2、针。临用前用适当的溶剂溶解或使混悬的制剂。,3,二、注射剂的特点 1、有效性好 疗效确切可靠，起效迅速，无首过效应，生物利用度100%。适于不宜口服的药物和不能口服药物的病人；具有局部定位及靶相给药作用；能延长药效。 2、稳定性差 剂型的特殊性决定其稳定性差，同时须经高温灭菌，也对稳定性不利。 3、安全性及机体适应性差 直接进入体内，避开了正常生理屏障的保护，细小的问题都有可能引发安全问题；还存在使用不便，注射引起疼痛等问题。 4、生产工艺严格 它代表药品生产和质量控制的最高水平，是一个高技术高成本的剂型。,5,四、注射剂的给药途径 1.静脉注射（i.v）：分推注和滴注，药效最快； 2.脊椎腔
3、注射：由于神经组织比较敏感，可因渗透压的紊乱引起头痛和呕吐，故应严格控制，渗透压与脊椎液相等，用量在10ml以下； 3.肌肉注射（i.j）：一次剂量一般在5ml以下； 4.皮下注射：注射于真皮与肌肉之间，通常1-2ml/次； 5.皮内注射：注射于表皮与真皮之间，注射量在0.2ml/次以下，常用于过敏性试验或疾病诊断，如青霉素皮试。,6,第二节 注射剂溶剂及附加剂 一、注射用水 注射用水为蒸馏水或去离子水经重蒸馏所得的水，或为常水经二次蒸馏所得的水，称重蒸馏水。规定其PH值应为5.0-7.0，氨不超过0.00002%。其质量控制重点为热原。,7, 热原 热原为微生物（细菌）代谢产物，是一种大分子
4、物质，进入人体后，可引起发冷、寒颤、发烧、疼痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。热原主要成分是脂多糖，存在于细胞壁和细胞膜之间，微生物学将这种物质称为细菌的内毒素。 致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原，霉菌、病毒也能产生热原。,8,1、热原的性质 耐热性：在1803-4小时，25030-45分钟或2001小时可使热原彻底破坏。但在通常注射剂的灭菌条件下，热原不易被破坏； 滤过性：热原体积小（1-5nm），一般滤器均可通过； 吸附性：活性炭可吸附热原； 不挥发性：在蒸馏时，可随蒸汽雾滴进入蒸馏水； 水溶性：热原能溶于水； 其它：热原能被
5、强酸、强碱、超声波所破坏，也能被强氧化剂所钝化。,9,2、热原的污染途径 从溶剂、原料、容器、用具、管道和装置等带入； 从制备过程带入； 从输液器具带入。 3、热原的除去方法 高温法：250加热30分钟，可以破坏热原； 酸碱法：用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠，可将热原破坏； 吸附法注射剂生产中最常用的方法，采用活性炭吸附； 反渗透法：通过三醋酸纤维膜； 其他如超过滤法、离子交换法、凝胶滤过法等。,10,4、热原的检查方法 家兔法：将注射剂注入家兔体内，测定其体温变化；此法准确可靠，但实验条件严格，操作烦琐； 鲎试剂法：利用鲎试剂与细菌内毒素反应产生胶凝现象来检查是否含有热原。,11,鲎的长相
6、既像虾又像蟹，人称之为“马蹄蟹”,是一类与三叶虫 (现在只有化石)一样古老的动物。鲎的祖先出现在地质历史时期古生代的泥盆纪,当时恐龙尚未崛起，原始鱼类刚刚问世，随着时间的推移，与它同时代的动物或者进化、或者灭绝，而惟独只有鲎从4 亿多年前问世至今仍保留其原始而古老的相貌，所以鲎有“活化石” 之称。 每当春夏季鲎的繁殖季节，雌雄一旦结为夫妻，便形影不离，雌鲎常驮着丈夫蹒跚而行。此时捉到一只鲎，提起来便是一对，故鲎享“海底鴛鴦”之美称。 鲎的血液中含有铜离子，它的血液是蓝色的。这种蓝色血液的提取物“鲎试剂”，可以准确、快速地检测人体内部组织是否因细菌感染而致病；在制药和食品工业中，可用它对毒素污染
7、进行监测。此外，鲎的肉、卵均可食用。,12, 注射用水制备工艺 1、药用纯水制备：制药生产中使用的各种水统称为制药工艺用水。制药工艺用水可用于作为药品的溶剂、包装容器的洗涤用水，也可以用于其他用途。制药工艺用水包括：饮用水、纯化水、注射用水。,13,2、注射用水制备 自来水 预处理 弱酸床 反渗透 脱气 混床 紫外线杀菌 超滤 微孔滤膜 注射用水 注射用水可采用80以上保温、65以上保温循环或4以下的方式贮存。可灭菌注射剂使用的注射用水在80以上保温下的贮存时间不宜超过12小时。 装置有：离子交换柱、电渗析器、反渗透装置、多效蒸馏水机等。,14,3、综合制备注射用水工艺： 自来水砂滤器活性炭过
8、滤器细过滤器电渗析装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器（80）注射用水,15,二、注射用油和其它注射用溶剂 1、常用的油溶剂为麻油、茶油等； 酸值、碘值、皂化值是评定注射用油的重要指标。 酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高，质量差，也可以看出酸败程度。 碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不宜注射用。 皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量，可以看出油的种类和纯度。,16,中国药典规定，注射用油应无异臭，无酸败味；色泽符合标准（比色法）；在10应保持澄明。酸值不大于0.56、碘值为79-128、皂化值为185-20
9、0。凡不符合规定的油，均须加以精制，才能供注射用。 注射用油中可加入维生素E类等抗氧剂防止氧化。 2、水溶性非水溶剂包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等； 3、水不溶性非水溶剂常用的有苯甲酸苄酯。,17,三、注射剂的附加剂 目的：增加药物的稳定性；增加药物的溶解度；减轻疼痛，增加机体适用性；抑制微生物的生长。 1、增加药物化学稳定性的附加剂 药物发生化学变化最常见的是水解和氧化，所以，针对其水解或氧化的特征加入适当的附加剂； 2、增加药物物理稳定性的附加剂 针对混悬型或乳浊型注射剂； 3、增加主药溶解度的附加剂 成盐如盐酸普鲁卡因，或者加增溶助溶剂； 4、抑制微生物生长的附加剂 静脉或脊椎用的注
10、射剂不得加抑菌剂，剂量超过5ml的注射剂应慎加； 5、增加机体适用性的附加剂 PH调节剂、等张调节剂、局部止痛剂。,18,第三节 注射剂车间的设计要求及生产管理 一、车间设计要求 1、灭菌制剂的车间按其生产工序可分为：一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。 一般生产区：可安装空调和空气过滤设备，以除去空气中大部分肉眼可见的污染物; 控制区：安装净化空调，控制温度18-26，相对湿度45%-65%; 洁净区：采用系统空调和高效过滤设备或局部层流洁净设备，控制温度20-24，相对湿度45%-65%，菌落合格率80%；设计时洁净区应相对集中，洁净级别高的应位于中心，便于空气系统管道的安排，保证洁净区空
11、气的相对稳定。,19,2、空气洁净度：是指洁净环境中空气含尘（微粒）多少的程度。空气洁净级别：是以单位体积空气中含粒径0.5m的微粒的最大允许粒数来确定。 洁净室（区）空气洁净度级别：100级洁净室和10000级洁净室。,20,3、洁净室 洁净室的空气过滤： 空气过滤是利用过滤器有效的控制从室外引入室内的全部空气的洁净度。空气过滤是空气净化最重要的手段，所有送入洁净室的空气应经初效、中效、高效或亚高效过滤器的过滤。 初效过滤器：主要用作对新风及大颗粒尘埃的控制，主要过滤对象是大于10m的尘粒； 中效及高中效过滤器：主要过滤1-10m尘粒； 亚高效过滤器：主要过滤小于5m的尘粒； 高效过滤器：作
12、为送风及排风处理的终端过滤，主要过滤对象是小于1m的尘粒。,21,洁净室的气流组织： 气流组织：为达到特定目的而在室内造成的一种空气流动状态与分布。室内含尘浓度与换气次数有密切关系，目前采用的主要气流组织有乱流和层流（单向流、平行流）两种方式。 乱流方式：主要利用稀释作用，使室内尘源产生的灰尘均匀扩散而被“冲淡”。医药生产上大多数洁净室都采用这种方式。 层流方式：指流线平行、流向单一、具有一定的和均匀的断面速度的气流组织方式。它象“活塞运动”那样把室内随时产生的灰尘压至下风侧，再把灰尘排至室外。它又可以分为：垂直层流和水平层流。,22,洁净室的压力控制： 为了维持洁净室的洁净度免受邻室的污染或
13、者污染邻室，必须防止当门开启后空气从低洁净区流向高洁净区。 a.洁净室必须维持一定的正压。不同等级的洁净室之间的静压差，不应小于5Pa。洁净室与室外大气的静压差应大于10Pa。 b.洁净室压差是由送风量、排风量和漏风量决定的。因此排风量和回风量的多少对维持室内正（负）压有极大的影响。 c.青霉素类等高致敏性药品的分装室相对同一空气洁净度级别的邻室应保持相对负压。,23,洁净室的设施： 内表面：应光洁、平整、耐腐蚀、耐水、易清洗、防霉。 内表面交界处：应有50mm的弧度，以减少灰尘积聚和便于清洁。 门窗：门窗于内墙面宜平整，不易积尘，清扫方便。 照明：能够提供足够的照明，安装时避免出现不易清洁的
14、部位。 送、回风道：与墙壁、天棚的连接部分应密封。 地漏：不得对药品产生污染。 防尘、捕尘：保证洁净室的清洁，维持其洁净度。 物流传递窗：避免与人流的交叉，保证物料的清洁。 风淋室：对人进行清洁，避免人对药品生产的污染。,24,二、注射剂车间生产管理 1、洁净室的管理 以无菌操作为核心，包括洁净室的准备与监测，人员的无菌操作等，并建立相关各项操作规程； 2、工艺规程 每种产品都必须制定工艺规程并严格遵守； 3、生产记录 每个工序必有详细的生产记录。,25,第四节 注射剂的制备 一、水针剂 水针剂是指水溶性注射剂。最具代表性的一种注射剂。水针剂生产是用注射用水作为溶媒溶解药物灌封在安瓿瓶内的生产
15、过程，故又称小针剂。按国家标准，安瓿分为1ml、2ml、5ml、10ml及20ml等5种规格；由于安瓿规格不同，生产的专用设备也不全相同。 水针剂的生产过程有灭菌工艺和无菌工艺两种。目前我国的水针剂生产大多采用灭菌生产工艺，其特点是将已灌封的半成品经过高压蒸汽或水浴式灭菌从而达到成品。水针剂使用的玻璃小容器称为安瓿，我国目前水针剂生产所使用的容器都是安瓿。,26,1、安瓿 制作安瓿一般采用中性玻璃。含锆的中性玻璃具有较高的化学及热稳定性，其耐酸、耐碱性能均较好，不受药液腐蚀，内表面耐水性较高。多数安瓿用无色玻璃制成，有利于检查药液澄明度。对需遮光药品的水针剂，采用棕色玻璃制造安瓿。为避免折断安
16、瓿瓶颈时造成玻璃屑、微粒、进入安瓿污染药液，新国标GB2637-1995规定水针剂使用的安瓿一律为曲颈易折安瓿（色环易折安瓿、点刻痕易折安瓿）。,27,2、洗瓶及安瓿灭菌 超声洗瓶机组: 主要部件：针盘、上下瞄准器、装瓶斗、推瓶器、出瓶器、水箱。 工作流程： 粗洗：安瓿在水箱内用纯化水进行超声波洗涤。 精洗：用经过滤的纯化水、注射用水冲洗，再用净化的压缩空气吹净安瓿干燥灭菌。,28,3、注射液的配制与滤过 采用注射用规格的原辅料进行注射剂的生产，严禁非注射用规格的原辅料进行注射剂的生产。配制用具必须洁净，并用注射用水荡洗干净后使用。 过滤操作通常采用粗滤与精滤结合的组合滤过方式，按顺序一般是：砂滤棒垂熔玻璃滤球微孔滤膜三级。,29,4、灌封: 将过滤洁净的药液，定量地灌注进经过清洗、干燥及灭菌处理的安瓿内，并加以封口的过程。对于易氧化的药品，还要在灌装药液的同时，充填惰性气体以取代安瓿内药液上部的空气。药液的灌装和封口一般在同一台设备上完成。目前，国内药厂所采用的安瓿灌封设备主要是拉丝封口机有1-2ml、5-10ml、20ml 三种机型。这三种灌封机是为
