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1、国内药用辅料质量体系审核,雪忆儿,报告提纲,药用辅料在药物制剂中的作用 国内药用辅料的现状 药用辅料国内外的差别 我公司对药辅监管情况 国内药用辅料发展建议,药用辅料在药物制剂中的作用,药用辅料的定义：,内径记载：公元前2000年世界上最早的药物制剂汤剂诞生 定义：在药品制剂成型时，以保持其稳定性、安全性或均质性，或为适 应制剂的特性以促进溶解、缓释等为目的而添加的物质。,辅料在药物制剂中作用,成也萧何， 败也萧何,基本作用：药用辅料赋予药物适于临床用药的一定形式(疗效、安全） 药用辅料的新功能 高质量的药物制剂需要新功能辅料 超级崩解剂、包衣材料、增溶剂 辅料与制剂工艺技术的进步密不可分 直
2、接压片、水性包衣、干粉吸入 新功能制剂离不开辅料的创新 缓控释制剂、靶向及长效注射剂、智能给药系统,药用辅料在药物制剂中的作用,药用辅料引发的不良反应事件,针对药用辅料的供应链管理, 世界卫生组织(WHO) 在2003年公布了药用初始原 料的良好贸易和分销规程( GTDP) 国际药用辅料协会( IPEC) 在WHO GTDP的基础上于2006年发布药用辅料良好分 销规程( IPEC GDP fo rPharmaceutica l Exc ipien ts) 。 欧洲化学工业委员会( CEFIC) 在2006年针对甘油污染二甘醇的问题给出了甘 油处理和销售指导原则( Gu ide lines f
3、o rH and ling and D istribution of Propy leneG ly co lUSP /EP) IPEC GDP和WHO GTDP的共同思路是药品生产者和药用成分供应商共同承担保证药品质量的责任, 要求供应商确保提供的辅料能够符合药品生产企业所要求的质量标准, 并且适合用于药品制备。 欧洲2007年6月正式实施的关于化学品注册、评估、批准和限制制度(简称REACH 法规) 中也贯彻了相同的思路，法规要求化学品( 包括药用辅料) 供应链上的各级经销商都有责任和义务保证下一级使用者能够获得产品安全性的必要信息, 保证产品质量, 并且保证产品适合于下级使用者的购买意图,
4、我国在2006年印发的药用辅料生产质量管理规范6第11章：要求 辅料生产企业应保存辅料的销售记录,药用辅料在药物制剂中的作用,药用辅料分类 制剂辅料分类严重不足，无法指导制剂企业合理选择辅料,根据来源分类：天然、半合成、全合成 根据作用与用途分类：2010版药典收载38种（实际使用约70类） 根据给药途径分类：口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔 吸入给药、眼部给药,Qilu Pharma,药用辅料在药物制剂中的作用,常用辅料和美国等发达国家比较分析 （使用层面）,使用频次和辅料功能性用途上，口服固体制剂依然是各国制药行业主流剂 型 大多数中小型药企使用的填充剂主要是糊精、淀粉等几十年
5、前的老辅 料；近年来国内制剂企业开始使用乳糖、微晶纤维素等辅料；境外制药企 业一般使用乳糖作为填充剂（崩解性能及溶出性能、直接压片工艺实现） 崩解剂主要是羧甲基淀粉钠；境外企业主要使用交联聚维酮 （崩解性能） 质量标准需多功能性指标、安全性指标缺失、检测手段和方法不全（ 无 法深入探索辅料指标和制剂间的作用） 许多药典收载的药用辅料，国内没有药用辅料生产商且型号不全（无法满 足生产需要）,我国原料药生产并不比发达国家落后，制剂生产上却与发达国家差距较大原因在于 国产药用辅料,Qilu Pharma,国内药用辅料的现状,国内药用辅料行业状况,辅料标准低，品种少，规格单一 ，仍在低端徘徊 专业辅料
6、生产企业少 国内药用辅料生产规模小，价格低 新型辅料的研发力量薄弱,国内药用辅料的管理状况,药用辅料生产质量管理相对滞后（相对于药品监管） 药用辅料标准管理不够规范 药用辅料的注册管理有待提高效率,Qilu Pharma,国内药用辅料现状 行业状况,辅料标准低，品种少，规格单一 ，仍在低端徘徊 标准低,Qilu Pharma,辅料标准低，品种少，规格单一 ，仍在低端徘徊 无药用标准,国内药用辅料现状 行业状况,Qilu Pharma,辅料标准低，品种少，规格单一 ，仍在低端徘徊 品种少,国内药用辅料现状 行业状况,Qilu Pharma,辅料标准低，品种少，规格单一 ，仍在低端徘徊 规格单一,
7、我国的药用辅料性能单一，难以满足药物制剂的开发和应用： 如对于高分子聚合物，一般根据分子量、取代度、黏度、取代基含量等将高分子物质划分为不同的规格，体现出辅料不同的性能；而收载的规格则较少，体现不出辅料性能差异。,国内药用辅料现状 行业状况,Qilu Pharma,专业辅料生产企业少,全球药用辅料开发生产的专业公司约300多家 中国专业药用辅料生产的公司不足100家 10% 药品生产企业生产 10% 辅料生产企业生产 化工企业、化学商贸公司占45%（用纯度挑战辅料企业） 食品与其他企业占35%,国内药用辅料规模小 、价格低,大多数5000万元10000万元左右 中国产药用辅料价格低,药监部门无
8、法对辅料生产企业进行行业准入控制，药用辅料生产控制情况良莠不一,国内药用辅料现状 行业状况,Qilu Pharma,药用辅料研发力量相对薄弱,研发新型药用辅料是先进国家的重要领域 最近7-8年先进国家开发 300 多种新型药物辅料 重点是：成囊、载体、成膜、透皮吸收材料 特点是：和剂型、主药相互作用及工艺相结合；复合多功能材料 我国近年有专利申请，但基本上没有新辅料问世家 从事药用辅料研发者寥寥无几 研究主要集中于传统辅料（包衣、控释） 新辅料的研发低水平重复比较严重(以仿制为主） 新辅料审批审批行政管理、“分类管理”，令药企望而却步,研究速度和动力受各方面因素影响，国内外辅料科研情况相差甚大
9、,国内药用辅料现状 行业状况,Qilu Pharma,药用辅料生产管理相对滞后（较之药品）,药用辅料生产质量管理规范颁发于2006年 对药用辅料生产企业没有强制执行资格认证制度 药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿） 2010年9月/2011,国内药用辅料现状 管理现状,药用辅料标准管理不够,2010版药典收载药用辅料标准132个 其他药用辅料国家、地方标准55个 药物制剂生产中实际使用辅料500多种,药用辅料注册管理有待提高效率,药用辅料注册申报资料要求颁布于2005年；新的药用辅料注 册管理办法尚未出台（缺失药理毒理方面的研究资料申报要求） 对新型药用辅料批准速度较慢,认证300400平辅
10、料车间，需要投入600多万,Qilu Pharma,国内外药用辅料的差别,Qilu Pharma,国内外药用辅料的差别,Qilu Pharma,国内外药用辅料的差别,Qilu Pharma,国内外药用辅料的差别,Qilu Pharma,国内外药用辅料的差别,Qilu Pharma,国内外药用辅料的差别,Qilu Pharma,我公司对药用辅料监管,根据GMP对供应商管理的要求，对所有的供货商都需要进行质量方面 的确认。按程序经过风险评估后，将药用辅料纳入关键物料进行管 理。按照ICH Q9 风险评估概念，辅料可能对患者造成危害的来源 在于 引入危害 对药品可获得性或效用造成不利影响,我公司对药
11、用辅料破供应商管理的全过程,选择新供应商（检验-标准选择、生产评价、现场审计） 药用辅料日常监督使用（异常投诉处理） 药用辅料年度供货质量进行年度回顾 每年对合格及停购供应商的确认 研发阶段介入：关注并规范没有注册证或质量标准的药用辅料使用（2003年国家关于辅料管理相关规定、2012年核准的标准检验相关规定）,Qilu Pharma,药用辅料质量审计关键元素-现场审计,审计的定义 审计人员职业素养 现场审计目的,制定审计计划 审计前准备工作 审计的通知,实施现场审计 审计流程,现场审计发现的主要问题 案例 现场审计的感悟,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,Qilu Pharma,系统的、独
12、立的对获得的证据进行文件记录的过程，并通过客观评价确定与采用审计标准的差异程度 源自美国质量协会,1.审计的定义,工作经验（自查、内审等） 广泛的知识背景,2.审计人员职业素养,3.审计目的 全面评价辅料供应商质量体系及供货能力,领导力和影响力 一定的商业常识 较强的文字组织能力,敏锐观察能力 良好的沟通能力,履行质量否决权力的具体体现： 由质保部按既定程序组织有关部门对关键物料供应商质量体系进行现场评估 确保供应商理解我公司质量需求：通过现场审计，使供应商更加了解我公司对药用辅料的质量要求。确保供应商提供的药用辅料质量满足我公司产品质量需求,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,Qilu Ph
13、arma,流程图,制定人及时间：由质保部汇同供销部、生产技术处一起，每年度于上年度底或本年度初制定,4.制定审计计划,需进行现场审计的供应商（确定需要现场审计的供应商遵循以下原则）,新开关键物料的供货厂商 关键物料供货厂商按审计周期的复审计 关键物料的供货厂商的质量保证体系发生较大的变更 关键物料的供货产品出现严重质量问题，整改措施需要到现场核实的 采购部/质量部/生产部门认为需要进行现场审计的供货厂商,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,Qilu Pharma,5. 审计前准备工作,组织成立审计小组（资质、人员组成）：要符合一定资质和能力，由质量部门、生产部门、供销部等人员组成（必要是可以由
14、研发等相关部门人员组成）,分工进行材料的收集,新供户情况调查表 新材料试验情况表 上次审计情况汇总表 审计周期内供货质量情况回顾（供货次数、使用情况）、质量问题及整改情况、售后服务情况,制定现场审计检查日程和审计内容：审计涉及现场、审计目的、需要陪同的人员、需要准备的文件等集,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,Qilu Pharma,6. 审计的通知,审计计划确定后内部下达： 明确审计时间及审计内容（提前安排所辖工作）,审计计划确定后外部联系：明确供应商需要提前准备的工作（包括适合审计的住宿地址、方便就近审计等）,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,Qilu Pharma,7. 实施现场审计
15、,按分工落实审计计划：参照国家药政部门官方审计的方式，依据国家下发的药用辅料生产质量管理规范中现场检查办法进行现场审计,通过检查项目达到获取相关信息的目的：管理体系、生产质量管理体系、变更控制、物料及供应商管理、工艺控制、实验室、纠正与预防性措施、对不合格品的处理以及返工或重新加工、供货能力、市场反馈及投诉处理,现场审计的流程,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,Qilu Pharma,首次会议,首次会议内容 介绍双方人员; 明确审计目的、日程、审计清单 供应商介绍企业概况，提供生产许可证、企业 认证等情况 审计员就介绍情况提出补充问题;根据供应商的生产规模对审计员进行分工 上次审计中提出问题
16、落实整改情况 协商安排实施审计工作,参会人员,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,Qilu Pharma,审计人员的注意事项,审计员必须在陪审人员陪同下进行资料和现场的审计 及时作好审计记录 对现场检查中发现的不符合项一定要经陪审人员确认,必须如实介绍情况，提供必须的文件,允许审计人员到生产区域、库房、检验室等相关的部门现场工作,陪同审计人员的要求,有较强的协调能力：协助审计人员顺利开展工作,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,Qilu Pharma,厂房的洁净级别是否符合产品生产要求. 厂房所处的环境是否易造成对物料或产品的污染 厂房布局是否合理是否整洁、是否能有效的防止交叉污染 工艺用水系统是否满足适应生产需要（尤其是微生物限度、内毒素要求的辅料）,生产现场及水系统检查,我公司对药用辅料监管-供应商的审计,Qilu Pharma,仓库现场检查,基本内容：仓储有足够空间，清洁
