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1、0,药物注册的稳定性研究,AAPS/CPA CMC 研讨会: 质量， 监管， 科学要求和策略 2010年6月， 上海 Stephen T. Colgan, Ph.D.,1,谢谢你的邀请 在此化学质量控制研讨会发言 这是我第一次访问中国 我非常高兴能在这里！,2,将讨论的概念包括.,稳定性研究的科学和监管目的 与原料药和制剂稳定性项目相关的问题 目前稳定性方面的监管指导 (重点在注册稳定性上) 稳定性设计方案 括号法和矩阵法 其他基于科学的测试方案 临床试验/上市审批/仿制药和产品线扩展的稳定性研究,4,带回家的信息是,开展稳定性研究出于多种目的 支持临床试验/上市审批/审批后变更 确定过期日期
2、和再试验期 作为产品开发和了解产品的工具 确认不同批次的质量 稳定性的科学和监管目标在全球都是一致的， 但是来自不同地区的监管者有不同的预期。 稳定性问题表明了申请者在稳定性上的理解不够 企业还可通过替代性的方法实现他们的稳定性承诺,5,稳定性研究的科学和监管目标,对于临床试验申请者来说 稳定性研究的开展就是确认研究用药在整个的使用周期/临床试验中能满足所有提出的特定指标要求(EMA, FDA) 保护病人 杂质可能带有安全性问题 为了保证研究用药“接触到患者” 经过多次降解以降低效力 通过改变物理形态降低暴露（溶解) 也在产品开发阶段进行稳定性研究以增加对产品的了解,稳定性研究也可是产品开发/
3、了解产品的工具,稳定性可用来检出不稳定的原料药不同批次之间的差异性,7,稳定性研究的科学和监管目标,上市审批 稳定性检测的目的（对于新的原料药和制剂及新的剂型而言）是提供在多种环境因素的影响下， 如不同温度， 湿度， 照明的条件， 原料药或制剂随时间变化如何改变的证据以建立该原料药的再试验期或制剂的货架期， 并建议储藏条件.” ICH Q1A (R2), WHO,A Control Strategy for Stability,SR-QA: Stability Related Quality Attribute,Safe, efficacious, stable drug product,9,
4、稳定性研究的科学和监管目标,上市后改变 表明对质量和稳定性可能产生影响的改变前后的可比较的稳定性档案 商业制剂的年度稳定性 “以确认再试验期或过期日期” (ICH Q7A),加快稳定性数据表明不同批次之间的一致性 (第一批黑色, 第二批红色),结论: 这两批原料药即使在极端条件下也具有相同的稳定性,11,稳定性的监管指南,国际协调大会 (ICH) Q1A: 新原料药和新制剂的稳定性检测 Q1B: 新原料药和新制剂的光稳定性检测 Q1C: 新剂型的稳定性检测 Q1D: 括号法和矩阵设计 Q1E: 评估稳定性数据 在欧盟， 美国， 日本之后， 许多国家包括加拿大， 澳大利亚和瑞士都原则上遵循这些指
5、南,12,其他稳定性全球指南,世界卫生组织 (2009) 与ICH指南有很多类似之处 适用于商业产品 WHO 技术报告No. 953附件2 中不包括变化 (技术报告943包括: “药物制备的规格” 附件6 “已获批准的产品资料变化指南”) 东南亚国家联盟(ASEAN) 2004: 颁布了指南，因为ICH/WHO指南中的条件不足以涵盖大部分东南亚联盟中各国的气候条件. 只包括了制剂,13,其他稳定性全球指南,巴西: 2005年颁布指南 中美洲国家: 就要出版 (2010) 危地马拉, 萨尔瓦多, 洪都拉斯, 尼加拉瓜 和哥斯达维加 与 ICH/WHO 指南的不同之处是 第四区存贮温度更高 (45
6、 50 C) 不允许替代性方法 最多2 年临时货架期 中国: 中国药典于2005年颁布。 2010年7月新版将生效 检测条件符合ICH QA1 (R2) 中对处于气候二区国家的规定,稳定性预期以支持上市后的变化(美国/欧洲),支持上市后变化的稳定性数量取决于产品知识， 对流程的了解和变化的显著程度 如原料药的制造流程发生变化 稳定原料药（API）: 1 批/3 个月长期和加快 不稳定原料药（ API）: 3 批/6 个月长期和加快 制剂成分的变化 常规制剂/稳定原料药 : 2 批/6 个月长期和加速 关键制剂/不稳定原料药: 3 批/6 个月长期和加速 包装的变化等同于或超过保护性包装可能只需
7、要作出提供稳定性的承诺。 在某些情况下， 预期是3个月的稳定性,15,稳定性设计,注册稳定性的标准设计: 最少3批 储存于按照四个区划分的特定条件下 在特定时间， 如0,3,6,9,12,18,24,36 个月,挑选若干计量单位进行分析检测 简化设计的方案 (ICHQ1D) 括号法和矩阵法 允许灵活性以覆盖多种实际情况 在有科学依据的情况下可使用替代性的方法,16,稳定性设计,括号法 在所有的时间点只检测 的设计因素的极端样品(如， 效力， 容器规格) 设计假设中间部分的样品稳定性不比两端的差 优势-简化检测 风险-如果两端稳定性不同， 则用最糟情况确定中间部分的货架期.,T: 检测样品,17
8、,稳定性设计,矩阵法 检测所有因素组合的分样品 优势 允许估计各因素(如效力， 容器规模) 的效果但是简化了检测次数 风险 结果可能是更短的货架期 可能不能确定相互作用或不能得到统计学的支持 (如，如果各因素的降解率不同的话),T: 检测样品,18,稳定性设计,哪些因素可用矩阵法？ 效力 如相同 / 非常相近的配方 容器规模 批次生产流程和设备相同 不同的包装类型 (如瓶 / 透明罩板包装) 可能 如这些因素中任一因素降解率不同就有风险. 减小风险 在时间点上矩阵 在某些情况下， 建议进行矩阵法或括号法设计之前先寻求监管层的同意,19,稳定性设计,全面检测 对于所给定的药物对所有批次在全时间点
9、上进行检测,20,稳定性设计,2/3 矩阵 所有组合的分样品在所有时间点上检测. 在 0, 12, 36 进行全面检测(只有 21% 简化),21,稳定性设计,1/3 矩阵 所有组合的分样品在每个时间点检测. 在0, 12, 36进行全面检测 - (42% 简化),22,其他基于科学的检测方案,在掌握大量流程知识并对流程了解的情况下， 稳定性的科学和监管目标也可通过替代性检测方案实现。 这可以通过与监管者在药品开发， 注册或上市后通过协商实现。 协商稳定性方案一般限于ICH国家或ICH观察员国家 对于稳定的原料药: 年度稳定性批次的第一次分析点可以是一年(不在3, 6, 或9个月检测) 对于非
10、常了解的产品: 稳定性测试应包括那些与稳定性相关的属性 如果含水量从没变过， 而且也不影响稳定性，那么还测试含水量么？,23,产品线扩展的稳定性研究,产品线扩展: 现有原料药的新剂型 如果原料药已经获得上市批准， 不需原料药额外的稳定性数据 ICH Q1C (新剂型的稳定性检测) 在备案时可接受6 个月加速 + 6 个月长期数据 (3 批) The EMA/WHO/ASEAN 允许稳定产品只有2个试点规模批次 关键剂型或不稳定原料药要有3个批次,24,仿制药的稳定性研究,对于US 简化新药审批来说: 备案时要提供3 个月加速 + 3 个月长期数据 (1 批)* *Gary Buehler, O
11、GD, FDA; AAPS 稳定性研讨会 (2007) 对于美国之外的备案 备案时要提供6 个月数据 ( 2 或 3 批),25,设置货架期,货架期 “按照容器标签中定义的储存条件下，预期制剂保持货架期特定指标（specification）的时间， ” Q1A (R2) “建议的栽试验期或货架期不应超过任何单一属性的再试验期或货架期” (Q1E) 潜在的限制货架期的属性包括:,26,设置货架期,在支持外推中统计分析也很有用， 但并不总是必要的 对于表现好/稳定的化合物来说, Q1E 表明货架期 (Y) 可估: Y = 可长至2X, 但不超过 X + 12 个月 Y = 长至 1.5X, 但不超
12、过 X + 6 个月 (冷藏) X = 长期数据覆盖的时期,27,设置货架期,外推: 使用已知数据推断未来数据的做法. 可在申请中提出，特别是在加速条件下没有观察到显著变化的情况下 假设相同的变化趋势在长期数据覆盖的时期之外依然持续进行 合适与否取决于对变化趋势了解的多少， 以及数学模型的合适程度，及相关数据的存在 外推的货架期通常应由长期数据再次确定.,28,货架期估计,ICH Q1E. 货架期 / 再试验期 95% 置信区间首次交叉特定指标（spec ）限值.,29,货架期估计,重要的是记住置信区间是均值而非个别值. 货架期设置为我们预期（95%的置信区间）总平均结果符合特定指标， 而不是
13、所有的个体结果 我们应预期到有一些偏差个体结果在估计的货架期之前,30,货架期估计的改进工具(ASAP 加速稳定性评估项目),片剂药物， 储存在60-cc HDPE 瓶中， 于40C/75%RH条件下， 观察到预测的 (虚线) 及试验降解水平 (符号)，目的是观察药片数目以及是否加入干燥剂,什么是加速稳定性评估项目?-,加速稳定性评估项目的模型与以下概念紧密相连 : 一个等转化率范例 (以弥补异类动力) 增加了湿度的阿列扭斯方程式 (以弥补相对湿度对于反应速率的效果),在考虑了以上两个因素后， 货架期预测反映了温度， 湿度， 和包装， 变得更为可靠,加速稳定性评估项目模型: 校正了湿度的阿列纽
14、斯方程式,ln k = ln A - Ea/(RT) + B(ERH),平衡相对湿度,1/(等转化时间),碰撞频率,激活能量,1.986 cal/deg,湿度敏感系数,主要的优势 快速评估货架期 能够在任何相关系数已知情况下预测K (T, RH) 确定包装的影响 货架期的基础是最低95%置信度.,加速稳定性评估项目 估计货架期的改进工具 (K Waterman, S Colgan; 监管报告人, 2008年7、8月),33,结论: 加速的条件可用来准确地预测不同储存条件下的货架期 对不同降解机制的预测也是准确的,稳定性-相关的监管问题,对于临床试验来说 制剂的建议货架期不应超过现有数据的最长时
15、间 建议30个月的货架期只能在呈交了18个月的数据后才能批准 注意: 辉瑞在临床使用期方面的典型做法: 有 6 个月可接受数据: 实际时间 + 18 个月 有 6个月可接受数据:实际时间 + 12 个月 提供色谱图 提供额外数据 (支持性研究, 更长时间的稳定性) 呈交25C/60%RH条件下 24 个月的稳定性数据以支持36个月15-25C: 提供加速稳定性结构 建议的杂质水平没有根据,稳定性相关监管问题,对于欧盟上市审批* 来自3.2.S.7 的两个主要反对原因(共13 个主要反对原因) 没有结构分析/降解产物的调查 来自3.2.S.8的4个主要反对原因(19个主要反对原因) 关于制剂的稳
16、定性的数据不可靠/可行 有关颜色发展的问题没有充分根据 在加速的条件下试验值显著减少 32% 的考虑都与申请人呈交的数据不够支持制剂的建议货架期有关 *JJ Borg et al; J Pharm Pharmaceutic Sci 12(2) 181-198, 2009. (52 上市审批申请评估),稳定性有关的监管问题,来自中国: 提供额外数据 (6 个月数据点) 提供在复杂应力条件下稳定性数据 提供降解机制,37,对于当前稳定性指南/预期的想法,ICH Q1A 具体的列出了建立稳定性所需要的合理的/实际的数据数量和类型 允许灵活性以包括多种实际情况 如果科学理由充分， 可使用替代性方法 ICH (Q8, 9, 10) 鼓励使用基于科学和风险的方法， 以实现创新和持续改进 以上具体列出的灵活性也部分地被ICH指南的地区性解释所抵消 如果灵活性不是全球普遍接受的话，供应链物流将是个挑战,新出现的稳定性问题/课题,可滤的和可萃取的 将质量源于设计原则用于稳定性 科学挑选合适的包装 确认稳定性相关的材料属性 建议替代性方法满足稳定性承诺 工业集团在内
