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1、生产管理知识无菌制剂生产无菌制剂生产质量管理规范2004年9月美国FDA发布目录无菌制剂生产质量管理规范.前言本指导原则旨在帮助制造商在用无菌操作生产无菌药物和生物制品时符合管理机构现行药品生产质量管理规范（CGMP）的规定（2lCFR210和211部分）。本指导原则取代了1987年关于经过无菌操作生产的无菌药物制剂的工业企业指南（无菌操作指南）1987IndustryGuidelineonSterileDrugproductsProducedbyAsepticProcessing(AsepticProcessingGuideline)。本版更新并阐明了1987年的指导原则。对于接受新药申请或
2、仿制药（NDA或ANDA）或生物制品许可证申请（BLA）的无菌药物制剂，应将本指导原则文件与“人用药制剂和兽用药制剂申报中灭菌工艺验证文件提交的指南（提交指导原则）”中有关无菌药物申报的内容综合理解。该“提交指导原则”描述了为证明制造商灭菌工艺效力的药物申请中应包括的资料和数据类型。本指导原则通过描述那些帮助使无菌药物生产设施符合CGMP要求的规程和实施补充该“提交指导原则”，例如与设施设计、设备适用性、工艺验证和质量控制有关的CGMP要求。本指导原则中包括的正文框（textboxes）包括联邦管理法规（CodeofFederalRegulations，CFR）210和211部分的特定部分，这
3、些部分介绍关于药品的现行生产质量管理规范。包括正文框中这些引文的目的是通过提供在一部分指导原则中介绍的适用规章以帮助读者。正文框中包括的引文不是详尽无遗的。本文件的读者应参考完整的CFR以确保全部符合该规章的所有相关部分。.背景本节简要描述管理机构制定本指导原则文件的规章制度和技术方面的原因。A.规章制度本指导原则是关于在使用无菌操作生产无菌药品和生物制品时的现行药品生产质量管理规范（CGMP）规章制度（21CFR210和211部分）。尽管本指导原则的焦点是关于21CFR210和211中CGMPs的，但是关于生物制品的补充规定在21CFR600-680中。对于21CFR600-680部分下规定
4、的生物制品，210.2(a)和211.1(b)提供了在600-680部分以及210和211部分不可能符合适用规章制度之处，特别是应用于审议中药物制剂的规章制度应取代更一般的规章制度。B.技术框架无菌工艺和终端灭菌工艺之间有本质区别。终端灭菌通常包括在高质量环境条件下灌装和密封产品容器。在这种类型环境中灌装和密封产品以将工艺中产品的微生物和微粒含量减至最小，并帮助确保后续灭菌工艺是成功的。在大多数情况下，产品、容器和密闭系统具有低生物负荷，但它们不是无菌的。然后，产品在其最终容器中接受灭菌处理，比如加热或照射。在无菌操作中，药物制剂、容器和密闭系统首先以适当的方式分别灭菌，然后组合到一起2。因为
5、在产品的最终容器中需要无灭菌的操作，所以关键是在极高质量的环境中灌装和密封容器。无菌操作包括比终端灭菌更多的变量。在“组装”成最终的无菌产品之前，终产品的每个部分通常都要接受不同的灭菌处理。比如，玻璃容器接受干热灭菌；橡胶塞接受湿热灭菌；液体剂型接受过滤灭菌。这些生产工艺的每一个步骤均要求验证和控制。每步工艺均可能引入导致产品受污染的失误。在无菌操作前或操作过程中，已灭菌的药物、各种组分、容器或密闭系统的手动或机械操作均会产生污染的危险，因而有必要小心控制。而最终灭菌的药物制剂经过在密封容器中的最终灭菌，因而限制了产生失误的可能性3。无菌药物制造商应清楚地认识到销售非无菌药品的危害。在不良的C
6、GMP条件下生产无菌产品可能对患者产生危及生命的风险。.范围本指导原则文件讨论了经挑选过的议题，而不是论述所有无菌操作方面的问题。例如，本指导原则主要论述成品药物制剂CGMP议题时，仅限于讨论提供关于上游原料处理步骤的信息。本指导原则更新了1987年无菌操作指南，主要涉及人员资格认定、洁净室设计、工艺设计、质量控制、环境监测和生产纪录审核等方面。并对无菌操作隔离室的使用问题进行了讨论。尽管本指导原则文件讨论的是与组分、容器和密闭系统有关的CGMP议题，但是并未论述药物制剂的终端灭菌。仅当终端灭菌不可行时，应采用无菌操作生产无菌药物是广为接受的原则。然而，某些最终包装可能产生独特而实质性的益处（
7、例如某些双腔注射器），这些益处如果采用终端灭菌将是不可能实现的。在这些情形中，制造商可探索选择添加辅助工艺步骤以增加无菌保证水平。在本文件的结论处列出了包括对读者可能有价值的参考文献列表。.厂房和设施21CFR211.42（b）部分地规定“通过厂房的各种成份、药物制剂容器、密闭系统、标签、生产中用料和药物制剂的流程，在设计上要防止污染”。21CFR211.42（c）部分地规定“操作应在特别指定的具有足够空间的区域进行。在下列操作的过程中，应该有分离或明确的区域或诸如此类的其他控制系统，这对于防止污染或混杂是必要的：*（10）无菌操作，必要时包括：（i）光滑的地面、墙壁和天花板、容易清洁的硬表面
8、；（ii）温度和湿度控制；（iii）在正压下通过高效空气过滤器过滤的空气供应，不管流动是层流还是非层流；（iv）环境条件监测系统；（v）对房间和设备进行清洁和消毒以达到无菌条件的系统；（vi）维持用于控制无菌条件的所有设备的系统。21CFR211.46（b）规定“在药物制剂生产、加工、包装或贮藏时，应提供适当控制空气压力、微生物、灰尘、湿度和温度的设备”。21CFR211.46（c）部分地规定“供给生产区域的空气应使用空气过滤系统，包括预滤器和微粒物质空气过滤器*”。21CFR211.63规定“用于药物制剂生产、加工、包装、或贮藏的设备应设计适当、大小适合，其恰当的安装应满足使用及其清洁维护的
9、操作”。21CFR211.65（a）规定“应建造设备以便与各种组分、生产中用料或药物制剂接触的表面不发生反应、添加或吸收以致改变药物制剂的安全性、鉴别、浓度（strength）、质量或纯度，超出正式或其他规定要求”。21CFR211.67（a）规定“设备和器具应以适当的时间间隔进行清洁、维护和消毒，以防止改变药物制剂的安全性、鉴别、浓度、质量或纯度，超出正式或其他规定要求的故障或污染”。21CFR211.113（b）规定“应建立并遵循为防止无菌药物制剂微生物污染而制定的适当的书面规程。这些规程应包括所有灭菌工艺的验证”。如规章中所指出的，在无菌操作设施中单独或指定区域应根据操作性质进行适当控制
10、，以得到不同程度的空气质量。指定区域的设计包括满足设备、组分和暴露产品以及在该区域进行的操作活动规定的微生物和微粒标准。在合格研究过程中得到的微生物和颗粒物质数据应支持洁净区控制参数。初始洁净室合格认证特别包括竣工静态条件下空气质量的评估。对于区域合格认证和分级，重要的是将大部分重点放在动态条件下产生的数据上（即人员存在、设备到位和操作正在进行）。常规要求，在动态条件下，用适当的无菌操作设施监测程序评估特定洁净区的分级。下表总结了洁净区空气分级和微生物质量的推荐实施水平。表1-空气分级a洁净区分级（0.5m微粒/ft3）ISO规定b0.5m微粒/m3微生物活性空气作用水平（cfu/m3）微生物
11、沉降平板作用水平c,d（直径90mm；cfu/4小时）10053,5201e1e1000635，2007310，0007352，000105100，00083，520，00010050a-所有分级均基于生产活动中邻近暴露物料/物品的测量数据。b-ISO14644-1的规定提供多种行业中洁净室的均匀微粒浓度值。ISO5微粒浓度相当于100级，约等于欧盟A级。c-各个值代表推荐的环境质量水平。可以找到适用于因操作或分析方法类型的不同，确定替代微生物活性的水平。d-沉降平板的额外用途是可选择的。e-来自100级（ISO5）环境的样品通常应不产生微生物污染。两个洁净区对无菌药物制剂质量是特别重要的：关
12、键区域和与之相连的支持洁净区。A.关键区域-100级（ISO5）在关键区域中，无菌药物制剂、容器和密闭系统暴露在该环境中,所以它的设计必须保持产品无菌的环境条件(211.42(c)(10)。在这样的区域进行包括灌装和密闭操作前及操作中对无菌物料的各种操作（例如无菌连接、无菌成份添加）。本区域是关键的，因为暴露产品容易受到污染，并且随后在其直接接触容器中不能被灭菌。为了保持产品的无菌，将无菌操作环境（例如设备放置、灌装）控制并维持在适当质量水平是必要的。环境质量的一个方面是空气的微粒含量。微粒对无菌产品质量的影响非常重大，因为它们能作为一种外源性污染物进入产品，还可能通过作为一种微生物载体造成产
13、品的生物污染（参考文献2）。适当设计的空气处理系统可将关键区域的微粒含量减至最少。直接临近暴露无菌容器/密闭系统和灌装/密闭操作的空气应制定恰当的质量，在以通常距工作现场不超过1英尺的代表性位置、在气流范围内、在灌装/密闭操作中，这时空气具有0.5m和大于0.5m大小的微粒不应超过每立方米3520个。该空气洁净水平也称为100级（ISO5）。建议对于无菌产品、容器和密闭系统暴露的具有最大潜在风险的地方采取确认关键区域空气洁净度的措施。微粒计数探针应放置在明确的方位以获得有意义的数据。在每次生产换班时应进行例行监测。建议用远程计数系统进行微粒监测。这些系统能收集更广泛的数据，而且通常比便携微粒计
14、数器更少出差错。关于微粒监测的更多指导原则见X.E.部分。某些操作会产生大量的产品（例如粉剂）微粒，这些微粒就其性质而言不会产生产品污染的危险。在这些情况下，可能不容易测量一英尺范围内的空气质量，但仍然可区别微粒背景水平与空气污染。在这些情况下，可以用这样的方式对空气进行取样，在可能的范围，确定产品暴露的外来微粒污染的真实水平。在没有实际灌装功能的动态条件下，该区域的初始合格认证可提供某些关于操作产生的非产品微粒的基本信息。在关键区域应以足以将微粒从灌装/密闭区域清扫的速度供应经HEPA过滤过4的空气，并在操作过程中保持单向气流。在关键区域内的动态条件下，应证明为每条处理线建立的速度参数是合理
15、的，并适于保持单向气流和空气质量（参考文献3）5。正确的设计和控制可防止关键区域内空气紊乱和停滞。一旦相关参数被确定，评价可作为空气污染通道或贮器的湍流或涡流（例如，从毗邻的较低级别区域）的气流类型是关键的。应在关键区域进行原位气流类型分析，证明在动态条件下单向气流和对产品的扫除行为。这些研究应用书面结论记录，并包括对无菌操作（例如干预）和设备设计影响的评估。在初始评估气流以及促进后来设备配置变更中，录像带或其他记录机械装置是有用的辅助手段。重要的是意识到即使是成功认定的系统也可能因为受到不良操作、维护,或人员操作而受到损害。关键区域空气监测样品通常应不产生微生物污染。建议对于在此环境中污染事件给予适当的调查。B.支持洁净区支持洁净区具有不同的分级和功能。许多支持区域作为功能区，在其中制备、贮藏和转移非无菌成分、按配方制备的产品、生产中用料、设备和容器/密闭系统等。这些区域的设计在于最大限度减少成品中微粒污染水平并控制后续灭菌物品和组分的微生物含量（生物负荷）。在支持洁净区进行的活动性质决定其分级。FDA建议与无菌处理线直接相连的区域在动态条件下至少符合10000级（ISO7）标准（表1）。制造商也可将此区域分为1000级（ISO6）或保持整个灌装间为100级（ISO5）。100000（ISO8）级空气洁净水平的区域适合不太关键的处理（例如设
