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1、临床试验中的不良事件应如何处理,汇报人： 时间：2020年3月,2020,第三章严重不良事件处理原则,第二章不良事件/严重不良事件的收集记录及描述,第一章不良事件的定义,01,03,CONTENTS,目 录,02,不良事件（Adverse Event，AE）：指病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。不良事件定义有 3 个关键点： （1）不良事件是不良的医学事件，即需要判定为“不良的”，而且是“医学事件”； （2）不良事件发生在给予试验用药物之后，但临床试验中关注广泛的安全性信息，通常签署知情同意书后即需要开始收集不良医学事件； （3）不良事件不一定与
2、试验药物有关系，即不良事件与药物不良反应（adverse drug reaction，ADR）在概念上有区别,第一章 不良事件的定义,严重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：当不良事件符合以下标准中的任意一项或者多项时，判断为严重不良事件： （1） 导致死亡：当一个事件的结果为“死亡”，则可明确作为严重不良事件进行记录和报告； （2）危及生命：在此是指在发生不良事件时患者已经处于死亡的危险中，并不是指假设该不良事件如果更严重可能导致死亡； （3）导致住院或住院时间延长：需明确导致该状况的原因是由于不良事件所致，而非因择期手术非医疗原因等导致入院； （4）导致永久或显
3、著的残疾或功能障碍； （5）后代先天异常或致畸：受试者的后代存在先天异常和畸形等； （6）其他重要的医学事件：这些不良事件可能没有立刻威胁生命或者导致死亡，但可能危害患者或者可能导致需要干预性措施来预防上述结果的发生，需要基于医学的科学判断来决定,第一章 不良事件的定义,在不良事件和严重不良事件的收集与评价过程中，需要明确不良事件的名称对事件进行描述确定事件的起止时间，判断事件的严重程度以及进行评价等 不良事件名称的确定：不良事件的名称应该是医学术语，应优先使用医学诊断如无法明确诊断，则使用症状/体征当后期诊断明确时，对记录进行更新，以诊断取代之前的症状/体征在确定不良事件名称时，应确保每个不
4、良事件名称由单一的事件组成，一个诊断体 征/症状就是一个不良事件。因此，当受试者出现“上吐下泻”的症状，记录其不良事件名称时，应记录为两个不良事件，如（1）腹泻和（2）呕吐，不应将两个症状记录为一个“腹泻和呕吐”,第二章 不良事件/严重不良事件的收集记录及描述,不良事件的开始时间：不同研究方案对不良事件发生时间的界定可能不同在研究开始前，与申办方沟通，确保了解申办方的判断标准有的研究以不良事件的“疾病诊断时间”为准，但以“出现症状的时间”作为不良事件开始时间更多见从安全性评价的保守原则出发，以“出现症状的时间”作为开始时间更不易遗漏安全信息或低估安全隐患根据以上原理，由不良事件进展为严重不良事
5、件者，其严重不良事件的发生时间可以从不良事件发生时间开始计算，也有研究以不良事件升级为严重不良事件的日期开始作为严重不良事件的发生时间，时间判断的标准应当在方案中记录清楚,第二章 不良事件/严重不良事件的收集记录及描述,不良事件的随访：应依据不良事件的严重程度诊疗常规和试验方案要求来确定随访频次如果本次访视未结束的不良事件，应在下次访视时再次询问及记录；如有合并用药，应收集并记录；如在当地医院进行诊治者，应尽量收集当地医院处理记录和用药信息具体要求应符合所在医疗机构的相关 SOP 规定 不良事件的结束时间：应以不良事件痊愈状态稳定得到合理解释受试者失访作为不良事件的结束时间。时间应尽量精确到年
6、月日，如信息收集不全，也应具体到年月如受试者死亡时，未收集到结束时间且并非导致死亡直接原因的不良事件仍然持续，则该不良事件的结束时间应空缺，状态为“持续”如判断为导致“死亡”直接或主要原因的不良事件，结束时间为受试者死亡时间,第二章 不良事件/严重不良事件的收集记录及描述,不良事件的转归：事件的结果可有如下状态：已恢复/痊愈；持续；未恢复/未痊愈；恢复/痊愈有后遗症；死亡；未知 不良事件的合并用药：用于治疗不良事件的合并用药应在原始病历中体现，药品的名称和使用情况需记录清楚（如起止时间剂量给药途径用药频次），建议注明该合并用药是用于治疗某个特定的不良事件/严重不良事件；如其他情况的合并用药，如
7、临床常规诊疗辅助需要的，则用途记为“临床常规用”，以明确和区别。 不良事件的严重程度：不良事件的分级标准应依据试验方案所附的标准，常用的有 WHO，NCI CTC AE或专业特定标准等一般分为：轻中重或 NCI CTC 1-5 级,第二章 不良事件/严重不良事件的收集记录及描述,不良事件/严重不良事件的记录与描述：记录和描述不良事件信息至少应包括的六要素：名称起始时间终止时间或结局严重程度相关性合并用药 记录和描述严重不良事件应遵循的原则： （1）完整性：在原始病历描述中，应包括但不限于试验和患者的基本信息试验药物使用情况、不良事件发生情况，针对不良事件采取的治疗措施，对试验药物采取的措施，不
8、良事件的结局，因果关系判断及依据合并用药等； （2）一致性：在严重不良事件报告表中，除按表格要求填写外，鉴于隐私保护，不可出现受试者身份识别信息，其余内容应与原始病历记录相一致； （3）易读性：对于医学术语等应尽量避免使用缩写，减少歧义。,第二章 不良事件/严重不良事件的收集记录及描述,不良事件/严重不良事件的因果关系（Causality）判断：因果关系判断应由授权的临床医生完成，除做出是否与研究药物有因果关系的判断外，还需尽量说明判断的依据 当事件程度加重或构成严重不良事件时，主要研究者或协助研究者应承担因果关系判断的主要职责，并在医疗记录中体现工作，必要时组织相关专业医护人员会诊、判断 判
9、断不良事件是否与药物有因果关系，可从以下几点考虑： （1）与用药是否有先后关系? （2）所出现的症状体征是否可由此药物本身作用机理或代谢成分作用引起? （3）减量或停药后，症状/体征是否减轻好转? （4）再次用药后，症状/体征是否复现或加重? （5）类似情况是否已有国内外文献报道? （6）能否用患者的伴随疾病或其它原因解释?,第二章 不良事件/严重不良事件的收集记录及描述,因果关系判断的标准：5 条不良反应分析内容（并参照表1） （1）用药与不良反应的出现有无合理的时间顺序； （2）反应是否符合该药物已知的不良反应类型； （3）停药或减量后反应减轻或消失； （4）再次使用可疑药物后是否再次出现
10、同样反应； （5）反应是否可用合并药物的作用患者病情的进展或其他治疗措施等解释,第二章 不良事件/严重不良事件的收集记录及描述,第二章 不良事件/严重不良事件的收集记录及描述,因果关系判断的结果：为保证判断结果的客观性，给予研究者充分的判断空间，建议在创新药物临床试验中尽量采用七分法或五分法 （1）七分法：肯定很可能可能可疑不相关待评价无法评价/判断 （2）五分法：肯定相关很可能相关可能相关可能无关不相关,第二章 不良事件/严重不良事件的收集记录及描述,严重不良事件处理原则：当一个严重不良事件发生时，通常的处理原则如下： （1）首先应保证受试者得到及时适当的临床诊治； （2）其次积极收集相关资
11、料，例如医疗记录和检查结果，以便精确和及时填写严重不良事件报告，并向相关部门上报； （3）确保报告与原始记录CRF 以及其他试验记录一致确保严重不良事件的起止日期和主要的事件描述与CRF 和其他试验文件一致合并用药的记录，如药品名称和使用（起止日期剂量途径频次）的描述，也应是一致的； （4）即使信息可能不完整或者不确定也不要延迟提交报告，当获得更多信息时，可以随访报告的方式进行补充或修订，应持续收集和记录相关信息直到报告期结束,第三章 严重不良事件处理原则,不良事件/严重不良事件的随访时限：不良事件/严重不良事件收集和随访应首先遵循研究方案要求，申办者需要依照法规要求制定其随访的具体时间及内容
12、要求研究者是不良事件/严重不良事件收集随访的第一责任人，应随访至事件结束状态稳定得到合理解释失访或死亡；应依据申办方的要求及时提供随访信息，而申办方在收集报告不良事件/严重不良事件和管理安全信息数据库等方面也是主要责任方,第三章 严重不良事件处理原则,不良事件/严重不良事件收集起点：从不良事件/严重不良事件的定义而言，使用试验药物之后发生的不良医学事件才称之为“不良事件/严重不良事件”但基于临床试验“安全信息”收集的目的而言，一旦签署知情同意书后发生的不良医学事件均应被收集记录,第三章 严重不良事件处理原则,不良事件/严重不良事件随访终点：研究期间每个不良事件/严重不良事件均要进行跟踪随访 （
13、1）以监测安全性为目的的治疗后随访期的持续时间，应基于研究药物的已知药代动力学和药效学特征； （2）在缺乏明确的迟发性毒性或安全性推测的情况下，对于起效迅速和消除半衰期相对较短的药物，通常推荐随访期至最后一次给药后至少五个半衰期； （3）对于半衰期特别长或伴有已知或可疑的迟发性毒性的药物，应确保有更长的治疗后观察期,第三章 严重不良事件处理原则,不良事件/严重不良事件随访终点：研究期间每个不良事件/严重不良事件均要进行跟踪随访 （1）以监测安全性为目的的治疗后随访期的持续时间，应基于研究药物的已知药代动力学和药效学特征； （2）在缺乏明确的迟发性毒性或安全性推测的情况下，对于起效迅速和消除半衰期相对较短的药物，通常推荐随访期至最后一次给药后至少五个半衰期； （3）对于半衰期特别长或伴有已知或可疑的迟发性毒性的药物，应确保有更长的治疗后观察期 基于上述原则，通常情况下受试者完成末次用药后出现的不良事件/严重不良事件收集与随访期限可参考表 2，如方案有特别规定且高于表 2 的，以方案为准制定 AE/SAE报告要求。,第三章 严重不良事件处理原则,第三章 严重不良事件处理原则,谢谢聆听,汇报人： 时间：2020年3月,谢谢关注 更多的知识与您分享,我们的共同目标!,追求人生的美好!,
