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1、1,抗组胺药的临床应用 中国医学科学院皮肤病研究所 崔盘根,2,组胺 的来源及代谢,组胺的来源 前体：组氨酸（脱羧酶） 以颗粒形式储存于肥大细胞、嗜硷性粒细胞、血小板； 胃壁细胞、神经末梢也可合成组胺； 代谢 最主要的代谢场所是皮肤 主要途径：组胺 （组胺甲基转移酶）甲基组胺（单胺氧化酶）甲基咪唑已酸 第二条途径：组胺（二氨基氧化酶） 咪唑丙酸核氧咪唑已酸（排出体外）,3,组胺受体的分类与功能,分类 H1受体 内皮细胞和平滑肌收缩：增加血管通透性及呼吸道阻力 刺激皮肤神经：痒 鼻黏膜分泌增加：流鼻涕 增强中性粒细胞、嗜酸细胞的趋化性：炎症,4,组胺受体的分类与功能（续）,H2受体 血管及支气管
2、平滑肌扩张：增加血管通透性和气道阻力 增加心率、心肌收缩力 呼吸道分泌物增多 胃酸分泌增加 刺激CD+8T细胞功能：抑制迟发型过敏反应 抑制中性粒细胞、嗜酸细胞的趋化性,5,组胺受体的分类与功能（续）,H3受体 调节神经元细胞组胺合成及释放 减少肥大细胞组胺释放 减少气道无髓C神经纤维速激肽的释放 抑制气道胆碱能和非胆碱能神经纤维兴奋 该受体的激活对过敏性疾病具有保护作用？ H4受体：不同于HI1、H2、H3受体，存在于外周血淋巴细胞及HL-60细胞系，功能不明 未分类的组胺受体（H5）：存在于细胞内，未定类,6,设想的抗组胺药,抑制组胺的合成 加速组胺的分解代谢 拮抗组胺受体,7,理想抗组胺
3、药特征,有效抑制早发相过敏反应介质强效抗组胺活性 有效抑制全身过敏反应介质对所有过敏症有效 季节性过敏性鼻炎 (包括鼻塞) 常年性过敏性鼻炎 过敏性哮喘 慢性特异性荨麻症 起效迅速，一天一次,8,卓越的药代动力学特征 无体内蓄积 无药物、食物间不良反应 肝、肾功能下降者或老年人，无需调整剂量 类似安慰剂的不良反应率 不引起嗜睡 无ECG改变 提高生活质量 改善睡眠及白天的活动能力 其他生活质量的改善,ECG, 心电图,理想抗组胺药特征 （续）,9,第一代抗组胺药,与组胺受体竞争性可逆结合，结合力弱 口服后多在半小时起效，最长12h，作用维持46h 部分（扑尔敏、安太乐）半衰期随年龄而改变：儿童
4、较短，老年人较长,10,第一代抗组胺药的分类,乙醇胺类：本海拉明、氯马斯汀 烃胺类：扑尔敏、曲普利定 哌啶类：赛庚啶（抗胆碱、抗5-HT） 哌嗪类：去氯羟嗪、氯环利嗪（作用一般强而持久） 吩噻嗪类：非那根 已二胺类：吡拉明（少用）,11,兼有作用,镇静 抗胆碱 局麻 止吐 抗晕动病 抗炎、抗过敏（独立于抗H1受体） 肾上腺素受体、胆碱能受体阻断作用 抗5-HT,12,适应症,皮肤黏膜变态反应性疾病 非变态反应性疾病镇静止痒：神经性皮炎、多形红斑 抗组胺药无效或弱效的瘙痒： 非组胺类化学介质引起的瘙痒（蛋白酶） 阿片类受体激活引起的中枢性瘙痒 表皮内C纤维直接受刺激（干燥、尿素） 抗晕动,13,
5、副作用,中枢抑制作用：最常见 中枢兴奋：扑尔敏、羟嗪类常见。癫痫病人慎用 胃肠道反应 增加体重：赛庚啶 抗胆碱作用：阳痿 致敏作用： 血液系统损害：WBC减少，赛庚啶G-6-PD 其它：一过性低血压、喉头发紧等,14,第二代抗组胺药,1980s第二代H1-受体拮抗剂 优势：无抗胆碱能样作用、相对第一代较少引起嗜睡 非竞争性结合，作用持久 不足： 部分（特非那定/阿斯咪唑）会引起心脏毒性 部分（西替利嗪）嗜睡、运动及认知能力下降、酒精叠加作用 部分（特非那定）与食物/药物相互作用 对缓解慢性变应性炎症症状（如：鼻充血/堵）改善无效,15,第二代抗组胺药（续）,特非那啶：略 息斯敏：略 西替利嗪：
6、 哌嗪类，安太乐羧基化代谢物 抗嗜酸细胞趋化作用 未发现心脏毒性及药物、食物相互作用 少部分病人出现头昏、嗜睡,16,第二代抗组胺药（续）,开瑞坦（糖浆）： 哌啶类 经尿、粪排泄，微量经乳汁排泄 镇静作用与安慰剂相同 随经P450CYP3A4系统代谢，未发现与红霉素、咪唑类抗真菌药的相互作用 未发现心脏毒性 儿童用法： 片剂：2-12岁： 30kg，5mg qd； 30kg，10mg qd 糖浆：1-2岁：2.5ml qd； 2-12岁： 30kg，5ml qd； 30kg，10ml qd,17,第二代抗组胺药（续）,非索那啶： 哌啶类 特非那啶羧酸代谢产物 老年人及肾功能不全者半衰弱期延长
7、无特非那啶的副作用 兼有抗炎作用：抑制ICAM1的表达,18,第二代抗组胺药（续）,阿伐斯汀（新敏乐）： 烃胺类 克敏的衍生物 一次服药维持8小时 80%以原形经尿排出 较少出现药物相互作用 轻度嗜睡,19,第二代抗组胺药（续）,咪唑斯汀(皿治林）： 哌啶类 息斯敏的衍生物 较强的抗炎、抗过敏作用 不主张与大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药、西咪替啶等联合应用 心脏病、肝脏病患者慎用 头疼、口干、轻度嗜睡,20,第二代抗组胺药（续）,依巴斯汀（开思停）： 哌啶类 较强抗组胺作用 无明显的心、肝、肾毒性 不主张与大环内酯类抗生素、咪唑类抗真菌药,21,H2受体拮抗剂、膜稳定剂、三环类抗抑郁药,H2
8、受体拮抗剂 单用治疗荨麻疹无效 与部分H1受体拮抗剂配伍禁忌 与部分H1受体拮抗剂合用治疗慢性荨麻疹 膜稳定剂 酮体芬 曲尼斯特 三环类抗抑郁药,22,抗组胺药应用的总原则,安全： 年龄 性别 职业 潜在疾病 合并用药,23,抗组胺药应用的总原则（续）,有效： 严格掌握适应症 既往治疗用药 针对性：特殊类型荨麻疹的习惯用药 胆碱能：羟嗪类、 哌啶类 皮肤划痕症：羟嗪类 血管神经性水肿：苯噻啶 寒冷性荨麻疹：哌啶类 日光性荨麻疹：索非那啶 压力性荨麻疹：糖皮质激素 经济,24,化学名：地氯雷他定（以前称：脱羧乙氧基氯雷他定）是氯雷他定的活性代谢产物,产品概述,特性和配方：5mg活性成分的蓝色、圆
9、形、速释片剂,25,抗组胺作用：口服给药是氯雷他定的10倍 抗胆碱能作用：只出现于远高于治疗剂量时；体内无临床意义 抗过敏作用：抑制炎症介质释放、抑制过氧化物的产生、抑制Ca2+流出、抑制细胞因子和化学因子的释放、抑制黏附分子的表达、抑制嗜酸性细胞的迁移和黏附 对中枢神经系统作用：不通过血脑屏障，不能与脑组胺H1 受体起作用 对心血管系统作用：不影响K通道；100倍治疗剂量不引起EKG改变,药效学,26,强效 H1-受体拮抗剂1,2 体内、外模型论证（超过10倍于氯雷他定） 与H1-受体长时间结合 在推荐剂量范围内对 H1 受体高度选择1,2 对中枢 H1 受体无作用2 体内模型显示不通过血脑屏障 体内、外模型论证，无抗胆碱样、抗毒覃碱样作用,1. Kreutner W et al. Arzneimittelforschung. 2000;50:345-52. 2. Kreutner W et al. Arzneimittelforschung. 2000;50:441-8.,强效的抗组胺活性,27,THANK YOU！,
