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1、1,神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS),2,副肿瘤综合征(paraneoplastic syndrome，PS)是恶性肿瘤患者伴发的一组临床症状群，它是由于癌肿影响远隔组织和器官产生症状，而非癌肿直接侵犯该组织和器官。神经或/及肌肉系统受其影响所引起的一组临床症状群则称为神经系统副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndrome，PNS),3,它可影响神经系统的任何一个部位，大脑皮质、小脑、脊髓、周围神经、神经肌肉接头及肌肉均可受累。 病理改变差异悬殊，轻则光学显微镜下无异常发现(如LEM
2、S)，重则神经元轻度脱失(大多数为PCD)，进而发展为神经系统的广泛炎症(如PEM) ,4,约1%的癌肿患者出现PNS,50%以上病例为肺癌所致,也可见于卵巢癌、淋巴瘤等多种癌肿,这也提示临床筛查癌肿时应有所侧重。 副肿瘤综合征出现明显的临床症状可发生在肿瘤发现之前、之后或与之同时发生，它们的出现几乎均预示预后不良。其病程和严重程度与原发恶性肿瘤的病程和恶性程度并无相关的联系. 约12的患者出现神经系统症状时，原发性癌肿尚处于可根治阶段，因而临床早期诊断对于及时发现和治疗癌肿至关重要。,5,病因及机制,机制未明，有以下学说： 1肿瘤分泌的神经毒素 2肿瘤和神经系统之间对某种重要物质的竞争。如巨
3、大的腹膜后肉瘤可消耗大量糖而致低血糖性脑病 3机会性感染。肿瘤如淋巴瘤或治疗可使患者的免疫系统受到抑制，从而导致机会性感染。最好的例子就是乳头多瘤空泡病毒感染导致的进行性多灶性白质脑病。 4自身免疫反应。较为推崇,6,癌肿细胞与患者的神经细胞间存在共同的抗原决定簇，癌肿细胞作为启动因子诱发机体产生高度特异性抗体，此种抗体在补体的参与下，不仅攻击、抑制癌肿细胞，同时也攻击、损害了神经细胞。神经细胞损害后又释放出的抗原可进一步引起鞘内抗体合成，又可导致更为广泛的免疫应答反应，使更多的部位受损。,7,临床表现,脑 亚急性小脑变性、进行性多灶性白质脑病、斜视眼阵挛-肌阵挛、边缘叶脑炎、脑干炎、 脊髓
4、多表现为亚急性坏死性脊髓病、脊髓炎、。 周围神经 包括感觉性神经病、感觉运动性神经病、亚急性运动神经元病、自主神经病等。 肌肉、神经一肌肉接头 表现为Lambert-Eaton肌无力综合征、多发性肌炎、皮肌炎、僵人综合征。,8,副肿瘤性小脑变性(paraneoplastlc cerebd1ar degeneration，PCD）,最多见于乳癌、卵巢癌、 Hodgkin病及小细胞肺癌 病理改变Purkinje细胞脱失，变性 在与妇科癌肿如乳癌、卵巢癌相关的PCD患者的血清或CSF中存在抗小脑浦肯野细胞抗体，称为抗-Yo抗体 急性或亚急性(一般少于6个月)的小脑功能障碍，多以步态不稳为首发发症状,
5、迅速出现的四肢及躯干的共济失调，伴有严重的构音障碍， 眼球震颤则少见. 脑脊液可见淋巴细胞增多,蛋白含量增高,颅内压力正常.早期头部CT、MRI检查正常。血清、脑脊液中抗-Yo抗体可呈阳性。,9,副肿瘤性脑脊髓炎(paraneoplastic eneephalomyelitis，PEM),包括： 1 边缘叶脑炎 认知功能障碍是最主要的特征 ，表现为进行性痴呆和严重记忆功能障碍，近事记忆为主，可有精神症状、癫痫、肌阵挛.CT多无异常发现，MRI早期可见单或双侧颞叶海马部2加权高信号灶,晚期可见脑萎缩 2 脑干炎 表现为眩晕、眼球震颤、复视、构音障碍、吞咽困难等 3 脊髓炎 极少单独存在，可见慢性
6、进行性对称或不对称性肌无力、肌萎缩、上肢多见。 最常见的是小细胞肺癌。血清和脑脊液中可检测出一种抗神经细胞核的自身抗体，称为抗-Hu抗体 (型抗神经元抗核抗体) 脑脊液可见淋巴细胞及蛋白轻度升高。,10,进行性多灶性白质脑病(progressive muhifocal leucoencephalopathy，PML),唯一证实的由癌肿引起的机体免疫功能低下而致乳头多瘤空泡病毒机会性感染，导致中枢神经系统亚急性脱髓鞘性的疾病。中年发病，男性多见，临床症状及体征取决于病灶部位及数目，常有精神症状，智能减退，共济失调、瘫痪及锥体外系症状，晚期可昏迷。脑脊液一般正常，头CT示皮质下白质多数低密度灶。M
7、RI显示皮质下白质长T2信号，确诊依靠脑活组织检查。多发于淋巴瘤及免疫功能低下者。,11,副肿瘤性斜视性眼肌阵挛综合征,眼部表现无节律、不自主、多方向持续性眼球震颤，睡眠时仍然存在，注视物体时加强。同时伴躯干和四肢肌阵挛，常伴小脑综合征及脑干广泛损害。病程可有自发缓解。激素治疗有效。多早于癌肿出现，头部CT及MRI检查正常。部分患者MRI可发现中脑后部、小脑蚓部或脑桥T2加权像异常信号。病人血清中有抗Ri抗体(型抗神经元抗核抗体)。儿童期发病者常见于神经母细胞瘤，成年后发病者多见于肺癌及乳腺癌。,12,亚急性坏死性脊髓病,类似亚急性起病的横贯性脊髓炎，主要见于胸髓，首发双下肢无力及感觉异常，迅
8、速上升至颈胸段，表现截瘫或四肢瘫，伴膀胱直肠功能障碍。常因呼吸肌受累而危及生命，多于2-3月内死亡。相应脊髓节段MRI可见病变节段脊髓肿胀，脑脊液多正常。多并发于小细胞肺癌、淋巴瘤等。 ,13,癌性周围神经病,1亚急性感觉神经元病(subacute sensoryneuropathies)亚急性起病，首发症状通常是某一肢体远端或双足麻木或感觉缺失，也可为刀割样疼痛。数日后累及双侧肢体近端，躯干及面部、头皮、口腔及生殖道粘膜。检查见各种反射消失，肌力相对正常，提示感觉神经节炎或神经根炎。 ,14,亚急性感觉神经元病特征是所有感觉均严重受损，患者常有严重肢体深浅感觉消失，可因感觉性共济失调卧床不起
9、，也可有手足徐动样动作。自主神经功能障碍常见，如便秘、干燥综合征、直立性低血压。 EMG可见远端感觉诱发电位消失，运动诱发电位不受损。CSF可见蛋白增高，淋巴细胞增多。肺癌患者血液脑脊液中可检测到Hu-Ab。MRI可见颈区T2高信号，晚期可见小脑萎缩。,15,2 感觉运动神经病(sensorimotor neuropathies) 亚急性起病，四肢远端末梢型感觉障碍，四肢远端肌无力，肌萎缩，腱反射消失。电生理检查示感觉运动神经传导速度均下降，并发于多发性骨髓瘤、浆细胞瘤和淋巴瘤。 3 自主神经病 并发于肺癌多见，表现为直立性低血压、瞳孔异常、出汗障碍、恶心呕吐、大小便障碍等.,16,Lambe
10、rtEaton综合征,多见于男性，中年后起病，肢体近端及躯干肌无力，下肢多见。肌肉呈现病态疲劳，短暂肌肉用力收缩后肌力增强，持续用力收缩后肌力又下降。咽喉肌及眼外肌少受累。也可出现自主神经症状，主要表现为口干、便秘、出汗异常及直立性低血压。大部分患者血清中可发现PQ型电压门控钙通道(VGCC)抗体，肌电图表现低频刺激波幅递减，高频刺激波幅递增。多见于小细胞肺癌。,17,诊断,临床上凡有亚急性小脑炎、类重症肌无力综合征、亚急性感觉神经元病、皮肌炎等表现，或者临床表现难以用单一病灶解释、亚急性起病的中年以上的患者，应怀疑PNS。 发现患者有某种特异性标记物，例如与某种癌肿相关的特异性抗体。,18,
11、诊断标准,明确诊断： 1.典型的综合征以及在神经系统症状出现后5年内发现原发肿瘤者； 2.对原发肿瘤非免疫治疗后，症状缓解或明显好转的非典型综合征者。 3.非典型综合征合并抗肿瘤-神经元抗体，神经系统症状出现后5年内出现原发肿瘤者。 4.典型或不典型综合征，有特征性的抗肿瘤-神经元抗体（如Hu-Ab,Yo-Ab），无论有无原发肿瘤者。,19,诊断标准,可能诊断： 1.典型的综合征，无抗肿瘤-神经元抗体，无原发肿瘤，但存在患潜在肿瘤的高危因素者。 2.典型或不典型综合征，无肿瘤，但合并有部分特征性抗肿瘤-神经元抗体者。 3.不典型综合征，无抗肿瘤-神经元抗体，在症状出现后2年内发现肿瘤者。,20
12、,亚急性小脑变性,乳腺卵巢癌,抗-Yo抗体,Hodgkin病,抗-Tr抗体,小脑Purkinje细胞脱失，变性,副肿瘤性脑脊髓炎/亚急性感觉神经元病,小细胞肺癌,抗-Hu抗体,神经细胞核/脊髓后根神经节神经细胞脱失,变性,进行性多灶性白质脑病,癌肿引起免疫功能低下乳多瘤病毒感染,胶质细胞,亚急性坏死性脊髓病,小细胞肺癌,抗-Hu抗体,神经细胞核,副肿瘤性斜视性眼阵挛一肌阵挛,神经母细胞瘤/乳腺癌/肺癌,神经细胞核,LambertEaton综合征,小细胞肺癌,钙通道(VGCC)抗体,突触前膜神经末梢钙通道蛋白,肿瘤相关性视网膜病,支气管肿瘤,抗CAR抗体,视网膜神经节细胞,僵人综合征,乳腺癌,抗
13、Amphiphysin抗体,突触囊泡,抗Ri抗体,21,治疗,一是通过手术、放疗或化疗治疗基础肿瘤；另一是用免疫抑制剂治疗可能存在的免疫介导的异常，包括血浆置换、静脉用免疫球蛋白、激素和其它免疫抑制剂。 LambertEaton肌无力综合征患者，应用血浆置换疗法或成功的治疗原发肿瘤后其无力症状可消失。儿童斜视性眼肌痉挛患者，对肾上腺皮质激素表现出很好疗效。 在具有Tr-Ab及Ma2-Ab的睾丸癌更倾向于比其他抗体的预后好。,22,预后,有报道指出，具有相同组织类型的肿瘤的患者，伴有副肿瘤综合征者较不伴有者有较好的预后，因为副肿瘤综合征的出现使肿瘤早期诊断成为可能。 血清或脑脊液中有抗神经元抗体的副肿瘤综合征患者较无抗体的患者有较好的预后。,
