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1、1,一、致死剂量 二、阈剂量和最大无作用剂量 三、毒作用带,第三节 表示毒性的常用指标,2,0 概述,任何化学物的毒性大小均不同。 描述或比较外源化学物毒性大小的方法： 同剂量化学物引起毒作用强度； 同毒作用强度所需化学物的剂量,毒性参数 安全限值,3,0 概述,毒性参数类型： 毒性上限参数： 急性毒性试验：受试动物致死 毒性下限参数： 急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性试验 （有害作用阈剂量、最大未观察到有害作用剂量）,4,(一)绝对致死剂量 (二)最小致死剂量 (三)最大耐受剂量 (四)半数致死剂量,一、致死剂量,第三节 表示毒性的常用指标,5,一、致死剂量,致死量（lethal dose,
2、LD）： 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试动物死亡的剂量，用mg/kg表示。 若化学物是气态、液态，则称为致死浓度（LC），用mg/L表示。,6,一、致死剂量,(一)绝对致死剂量 absolute lethal dose，LD100 ，是指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度。 如再降低剂量，就有存活者。 但由于个体差异的存在，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感性的个体，故LD100常有很大的波动性。实际意义不大。,7,一、致死剂量,(二) 半数致死剂量 median lethal dose，LD50 ，指受试动物经一次或24h内多次染毒后，引起一半受试对象出现死亡所需要的
3、剂量，又称致死中量。 LD50是评价化学物质急性毒性大小最敏感、最稳定的参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分级的基础标准。,8,一、致死剂量：半数致死剂量,影响LD50的因素（对于同一种化学物质）：,动物种属 接触途径 性别 年龄,实验室环境 喂饲条件 染毒时间 受试物浓度 溶剂性质 实验者操作技术的熟练程度,9,据报道，用26种化学物质对大鼠灌胃染毒，并对每种化学物质LD50的最大值和最小值进行比较. 结果相差小于2倍者12种，22.5倍者8种，2.53倍者3种，大于3倍者3种 说明LD50有较大的波动性。,一、致死剂量：半数致死量,10,一、致死剂量：半数致死量测定方法,将一群动物（一般
4、50只）等分为五组，每组给予不同剂量的化学物质，测得不同的死亡率； 以剂量为横坐标，死亡百分率为纵坐标，绘制曲线；,11,一、致死剂量：半数致死量测定方法,在曲线中段，即50%死亡率附近，斜率最大，对应的剂量即为LD50。 同时计算95%的可信限（即5%的误差）。,12,LD50测定,13,(三) 最小致死剂量 minimal lethal dose，MLD或LD01 ，指化学物质引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量。 从理论上讲，低于此剂量即不能引起死亡。,一、致死剂量,14,一、致死剂量,(四)最大耐受剂量 maximal tolerance dose，MTD或LD0，指化学物质不引起受
5、试对象出现死亡的最高剂量。 若高于该剂量即可出现死亡。与LD100的情况相似，LD0也受个体差异的影响，存在很大的波动性。 LD0和LD100常作为急性毒性试验中选择剂量范围的依据。,15,二、阈剂量,(一) 阈剂量(threshold dose) 指在一定时间内，外源化学物按一定方式或途径与机体接触，使机体开始出现不良反应的最低剂量，又称为最小有作用剂量(minimal effect level，MEL)。 即：使机体某项观察指标产生超出正常变化范围的最小剂量。,16,1. 急性阈剂量(acute threshold dose，Limac)： 与化学物质一次接触所得； 2. 慢性阈剂量(ch
6、ronic threshold dose，Limch)： 长期反复多次接触所得（针对车间环境）。,二、阈剂量：类型,17,18,二、阈剂量,慢性毒作用的敏感阈剂量最低； 因人与动物的敏感性差异，在剂量外推到人时设置“安全系数”。 车间内接触的化学品：10，如异氰酸甲酯为100； 食品：从无作用剂量外推到ADI为100。,19,maximal no-effect dose，MNEL： 指化学物质在一定时间内，按一定方式或途径与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标，不能发现任何损害作用或异常反应的最高剂量； 又称未观察到的作用剂量（no observed effect level, NOE
7、L)。,三、最大无作用剂量,20,三、最大无作用剂量,最小有作用剂量（lowest observed effect level, LOEL)： 又称“中毒阈剂量”，指略高于最大无作用剂量或浓度。 指在一定时间内，化学物质按一定方式或途径与机体接触，使某项观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。,21,毒理学试验能够确定的是未观察到损害作用的剂量(NOEL)。 NOEL是毒理学的一个重要参数，在制订化学物质的安全限值时起着重要作用。,三、最大无作用剂量,22,三、最大无作用剂量,注： 急性、亚急性、亚慢性、慢性毒性试验都有各自的NOEL和LOEL。 在讨论NOEL或LOE
8、L时应说明具体条件。,23,四、毒作用带,毒作用带(toxic effect zone)： 指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离； 常用外源化学物的LD50与急性毒性或急性毒性与长期毒性最小有作用剂量（阈剂量）的比值表示。 类型：急性毒作用带（Zac）、慢性毒作用带（Zch）。,24,(一)急性毒作用带(acute toxic effect zone，Zac) 是半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为： Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。,四、毒作用带,25,四、毒作用带：急性毒作用带,有人提出：用毒物引
9、起致死效应的剂量-反应关系曲线的斜率代表急性毒作用带的宽窄，来评价毒物的危害性：,26,(二)慢性毒作用带 为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为： 值大，说明之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大； 反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。,三、毒作用带,27,安全限值的定义： 即卫生标准； 指为保护人群健康，对生活和生产环境及各种环境介质(空气、土壤、水、食品等)中与人体健康有关的各种因素（化学、物理和生物）所规定的浓度和接触时间的限制性量值。,第四节 安全限值,28,第四节 安全限值,常用指标：,1、每日容许摄入量
10、ADI 2、 最高容许浓度MAC 3、 阈限值TLV 4、 参考剂量RfD 5、参考浓度RfC,29,一、每日容许摄入量（ADI）,（acceptable daily intake)： 指每个人终生每日摄入某种化学物质，对人体健康没有任何可测知的不良影响的剂量。 ADI以最大无作用剂量来制定，以体重来表达，单位用mg(kgd)表示。,30,(maximum allowable concentration，MAC)： 指某一种外源化学物可以在环境中存在，而不致对人体造成任何损害作用的浓度。 在生活环境中，MAC是指对大气、水体、土壤等介质中有毒物质浓度的限量标准。,二、最高容许浓度（MAC）,3
11、1,二、最高容许浓度,在生产环境中，MAC指车间内工人工作地点的空气中某种外源化学物的不可超越的浓度。 由于接触的具体条件及人群的不同，即使是同一化学物质，它在生活或生产环境中的MAC也不相同。,32,(threshold limit value)为美国政府工业卫生学家委员会(ACGIH)推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。 为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 由于个体敏感性的差异，在此浓度下不排除少数工人出现不适、既往疾病恶化、甚至患职业病。,三、阈限值（TLV）,33,参考剂量(reference dose，RfD)和参考浓度(reference concentra
12、tion,RfC),由美国环境保护局(EPA)首先提出，用于非致癌物质的危险度评价。 RfD为环境介质(空气、水、土壤、食品等) 中外源化学物的日平均接触剂量的估计值。,四、参考剂量和参考浓度,34,四、参考剂量和参考浓度,定义： 人群(包括敏感亚群)在终生接触该剂量水平化学物质的条件下，预期一生中发生非致癌或非致突变有害效应的危险度可低至不能检出的程度。,35,化学物质的安全限值一般是将LOAEL或NOAEL缩小一定的倍数来确定的。 安全系数(safety factor,SF)： 根据所得的未观察到的作用剂量(NOEL)提出安全限值时，为解决由动物实验资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本
13、身所包含的不确定因素而设置的转换系数。,四、参考剂量和参考浓度,36,四、参考剂量和参考浓度,在选择安全系数或不确定系数时要考虑多种因素： 如化学物质的急性毒性等级、在机体内的蓄积能力、挥发性、测定LOAEL或NOAEL采用的观察指标、慢性中毒的后果、种属与个体差异大小、中毒机制与代谢过程是否明了等。,37,四、参考剂量和参考浓度,注意： 经验在安全系数或不确定系数的选择上会起到很大的作用，故最后确定的数值大小常带有一定的主观色彩。,38,图2-14 100倍不确定系数（安全系数）的构成,39,四、参考剂量和参考浓度,将动物资料外推至人100倍的不确定系数是作为起点，并因毒效应的性质和所用毒理
14、学资料的质量而改变： 如果具有关于人体资料，则10倍物种间变异可能不必需的。,40,四、参考剂量和参考浓度, 在动物实验(和在人体实验)确定NOEL的资料的质量可影响SF的选择。 如果缺失重要的资料，则增加SF。 最初的毒性反应的类型和重要性可改变SF，因此对可逆的毒效应SF降低。,41,四、参考剂量和参考浓度, 实验动物数量不足可能增加安全系数。 剂量-反应关系的形状可影响SF的确定。 代谢饱和导致毒性，双相代谢谱和比较代谢的资料都可影响SF。 在实验动物和人毒作用机理的比较研究可影响SF的选择。,42,四、参考剂量和参考浓度,制定安全限值：必须从动物实验或人群调查得到LOEL或NOEL。
15、通常认为：外源化学物的一般毒性和致畸作用的剂量-反应关系有阈值，而遗传毒性致癌物和性细胞致突变物的剂量-反应关系尚未定论（无阈值，即零阈值）。 低于阈值的剂量，则无危险度；高于零阈值的任何剂量都存在危险度。,43,四、参考剂量和参考浓度,实际安全剂量(virtual safety dose, VSD)： 指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6，即100万人中癌症超额发生低于1人。 实际安全剂量用于化学致癌物。 可用多种数学模型或不确定系数来估算。,44,图2-17 各种毒性参数和安全限值的剂量轴,45,教学思考题,1、什么是毒物、毒性、毒作用和毒作用剂量? 2、什么是靶器官? 3、致死剂量包括哪些? 4、急性毒性指标包括哪些? 5、解释以下名词 量反应与质反应 毒效应谱 阈剂量 毒作用带 每日允许摄入量,思考题,46,谢 谢 ！,
