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1、,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 磺胺类药物 其他合成抗菌药物,一、喹诺酮类药物概述,喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称为吡酮酸）为基本 结构的人工合成药物，在N1、C3、C6、C7、C8 引入不同基团可形成不同药物,喹诺酮类基本结构,C6引入氟，与DNA 回旋酶亲和力提高,N1引入环丙基，对G+、 衣原体、支原体作用增强,C6脱氟、C8引入 二氟甲基抗菌谱扩大 毒性更低,喹诺酮类药物发展史,第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代（含“F”） 1990年前上市 诺氟沙星（1979）、环丙沙星、氧氟沙星 1990年后上市 左氧氟沙星、洛美沙星 已撤市 替马沙星 （可致肾衰
2、、肝脑毒性） 第四代 格帕沙星 （心血管毒性） 曲伐沙星（肝毒，停止生产） 莫西沙星、克林沙星、加替沙星、佳诺沙星,共同特点,1、抗菌作用 1）抗菌谱广 G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、 支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等） 2）对静止期细菌有明显杀菌作用 3）作用机制独特（抑制DNA回旋酶） 4）PAE较长（26 h）,掌 握,2、给药途径广（口服、注射均可） 3、生物利用度较高，通透性较好， 体内分布广 4、不良反应较小,共同特点,掌 握,抑菌机制： 1.抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（G-） 细菌直径约1-2 M，而DNA长度超过1000 M。 DNA分子需要高度扭转、形成超螺
3、旋结构。 DNA回旋酶是2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体， A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并将 其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口 封闭，形成DNA负超螺旋。 喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切 口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细菌死亡。,2.抑制拓扑异构酶（G+） 拓扑异构酶主要负责将子代的DNA解环连， 协助子代染色质分配到子代细菌。 喹诺酮类抑制此酶，通过子代DNA解环连而 干扰DNA复制。,喹诺酮类抗菌机制示意图,掌 握,抗菌作用（第二代）,抑菌谱窄，仅对G-菌有效 对铜绿假单胞菌效果差 尿中浓度高，可用于泌尿道、 消化道感
4、染,抗菌作用（第三代）,抑菌谱扩大（广谱） G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、 淋球菌等作用强；铜绿假单胞菌（环丙、氧氟） G+菌：金葡、链球敏感 分枝（环丙、氧氟、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感,抗菌作用（第四代）,抗菌谱较第三代进一步扩大 对厌氧菌、G+和铜绿假单胞菌活性提高 有明显抗菌后效应,耐药性（存在交叉耐药，有增长趋势）,基因突变，回旋酶A亚基变异，药物与 回旋酶亲和力下降 基因突变导致细胞膜通透性 （通道蛋白的改变或缺失） norA基因高表达，主动排出机制增强 常见耐药菌： 铜绿假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等,吸收： 口服吸收迅速完全（诺氟沙星、环丙沙星除
5、外） 80% 可螯合二价、三价金属阳离子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、 Zn2+等。不能与含有这些离子的食品和药物同服,药动学,分布： 组织穿透性好，分布广(Vd 100L) 可进入骨、关节、前列腺、脑等达治疗浓度,氧氟、环丙、 培氟沙星,掌 握,Vd=5L 主要分布于血浆中； Vd=1020L 分布于细胞外液； Vd40L 分布于组织器官； Vd100 高度集中于某个器官内或分布至大范围特殊 组织中（如集中分布于骨髂或脂肪）。,代谢与排泄： 肝脏代谢 70%原形肾排泄（氧氟、左氧、洛美沙星） 胆汁排泄（培氟沙星）,药动学,临床应用,价格低廉、抗菌谱广、抗菌活性强、口服给药方便、 与其他药
6、物交叉耐药少 用于各种敏感菌感染 1、泌尿生殖道感染 细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等首选 （加替、环丙、氧氟） 绿脓杆菌性尿道炎首选（环丙） 非特异性尿道炎、宫颈炎（混合感染）效果差,2、肠道感染 志贺菌肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒等（沙门氏菌、 鼠伤寒沙门菌等）首选 3、呼吸道感染 肺部及支气管感染（肺炎球菌、流感嗜血杆菌、 克雷伯菌属、大肠杆菌、绿脓杆菌） 替代大环内酯类治疗军团菌、支原体感染 4、其他： 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,不良反应,少且轻微 可能有胃肠反应、CNS兴奋症状、 过敏反应、软骨损害,1、胃肠道反应 较常见，厌食、恶心
7、、呕吐（发生率35%） 2、中枢神经系统兴奋症状（可逆） 焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%） 3、过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美 沙星、司帕沙星） 4、其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛， 儿童孕妇、乳母避免用,【不良反应】,掌握,药物相互作用,抗酸药可减少其生物利用度 依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应,第三代常用药物,诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸） 第一个含“F”喹诺酮类 F为3545%，血浓度较低 主要用于肠道、尿路感染 亦用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染,环丙沙星（Ciprofloxacin）,
8、F为60%80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低 抗菌作用： 对G-杆菌最强（大肠、痢疾、流感、绿脓等）， 对产酶淋球、耐药金葡、伤寒及TB杆菌有效， 对厌氧菌不敏感,环丙沙星（Ciprofloxacin）,临床应用： 应用广，抗菌活性强 用于G-、耐药菌株引起的胃肠道、泌尿道、呼吸道、 骨关节及皮肤软组织感染 二线治疗伤寒及抗TB药 不良反应： 诱发跟腱炎和跟腱撕裂,氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）,F比诺氟沙星高1倍，分布广 肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度 尿液浓度高（同左氧氟沙星） 抗菌作用： 比诺氟沙星强（一般菌），部分厌氧菌有效 临床应用： 用于全身感染 治疗伤寒及抗T
9、B杆菌二线药,1、为氧氟沙星的左旋异构体，注射剂 2、抗菌谱同氧氟沙星，作用强，为氧氟的2倍 对绿脓的作用低于环丙沙星 3、不良反应少（目前此类药物中最小）,左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）,洛美沙星（Lomefloxacin）,1、生物利用度高（90100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，有PAE 4、光敏反应、跟腱毒性发生率较高,氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）,1、抗菌谱广 除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体有效 2、体内抗菌活性强（氧氟、环丙） 3、生物利用度高（近100%） 4、t1/2长，1次/d,3个氟原子,司帕沙星（Sparfloxaci
10、n，司氟沙星）,t1/2长（17.6 h），1次/d 抗菌活性及抗菌谱 1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙）， 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌高浓度抑制 2）对支原体、衣原体强；结核分支杆菌有效,司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）,临床应用 1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌 2）支原体、衣原体感染 3）第二线抗TB药 不良反应 光敏性皮炎,第四代喹诺酮类,莫西沙星、克林沙星,特点： 1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙 2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟 3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效 4、有PAE效应,磺胺类药物,一、药物发展史 最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶有增效作用
11、,二、抗菌作用与机制 影响叶酸代谢,三、耐药性 同类有交叉耐药 ，异类无交叉耐药,重点,【药理作用】,广谱抑菌剂 对大多数G+和G-、部分放线菌及沙眼衣原体、 弓形体、疟原虫等病原体均有较好的活性 四无效： 病毒、螺旋体、支原体、立克次体（促进生长） 磺胺米隆和磺胺嘧啶银盐对铜绿假单胞菌有效,掌 握,优点： 1、抗菌谱较广 2、有显著疗效：流脑（SD） 3、使用方便（口服制剂），稳定性强,缺点： 1、不良反应较多（肾损害，过敏） 2、抗菌活性不高，易耐药且存在同类交叉耐药性,磺胺药和甲氧苄啶抗菌机制,抗菌机制,细菌生长繁殖过程中需要叶酸参与，对磺胺药敏感的细菌 不能直接利用周围环境中的叶酸，只
12、能利用对氨苯甲酸 （PABA）、二氢蝶啶、L-谷氨酸在菌体内二氢叶酸合成酶 的催化下形成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶的作用还原成 四氢叶酸。后者是一碳基团转移酶的辅酶，参与核酸的合成。 磺胺药的化学结构与PABA极其相似，通过与PABA竞争性抑制 二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸的形成，从而影响核酸的 合成，最终抑制细菌的生长繁殖。,临床使用注意, PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药5,000 15,000倍，使用磺胺药时须用足够的剂量和疗程， 首剂加倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度。 脓液及坏死组织中含有大量的PABA，可减弱磺胺药 的抗菌作用，用于局部感染时应先清创排脓。 局麻药普鲁
13、卡因体内分解产生PABA、酵母片和中药 神曲内含PABA，减弱磺胺的疗效，不宜同用。,掌 握, 能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感。 人体可直接从食物中摄取叶酸而无需自身 合成，因此对人体叶酸代谢没有影响。 与甲氧苄啶合用可双重阻断细菌叶酸代谢， 使抗菌活性明显增加，建议与甲氧苄啶合用。,分 类,1、用于全身感染的磺胺（易吸收） 短效（t1/2 10 h）：磺胺异噁唑（SIZ） 4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2） 4次/d 中效（10 - 24 h）： 磺胺嘧啶（SD） 2次/d 磺胺甲噁唑（SMZ） 2次/d 长效（t1/2 24 h）：磺胺多辛（SDM） 1次/3-7d 2、用于肠道感染的
14、磺胺（难吸收）：柳氮磺吡啶（SASP） 3、外用磺胺： 磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）,抗菌谱（较广，多数G+、G-菌）,敏感： 溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌(腺鼠疫） 次敏： G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感（SD)、 伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag） 沙眼衣原体、疟原虫 无效： 立克次体、螺旋体、支原体、病毒,临床应用,1、流脑 首选：SD 次选：氯霉素、第三代头孢菌素 2、呼吸道感染 选用中、短效，如SD，SMZ+TMP 3、尿路感染 选用中、短效，如SIZ，SMZ+TMP,掌 握,4、肠道感染 溃疡性结肠炎
15、（SASP）、肠炎、菌痢（SMZ+TMP）、 伤寒（SMZ+TMP） 5、外用 1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML、SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用） 2） 眼部感染（沙眼） 磺胺醋酰SA 6、疟疾预防 磺胺多辛SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）,选择性： SD脑膜炎球菌 SML、SD-Ag铜绿假单胞菌,掌 握,不良反应,1、肾损害： 在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、 管型尿，以SD多见 1）多饮水（大于1.5L/d），增加尿量、减少药物浓度 2）碱化尿液（NaHCO3），预防结晶尿 3）老年人、肾功能不全慎用,掌 握,2、过敏反应： 皮疹、固定型药疹、药热等
16、，注意用药史 3、造血系统： 粒细胞，血小板 葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶缺乏症可致溶血性贫血 4、消化系统： 恶心、呕吐，饭后服可减轻 5、神经系统： 头晕、乏力,蚕豆病,红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）有遗传 缺陷者在食用青鲜蚕豆或接触蚕豆花粉后皆会发生 急性溶血性贫血症（蚕豆病）。 有遗传缺陷的敏感红细胞，因G6PD的缺陷不能提供 足够的NDPH以维持还原型谷胱甘肽（GSH）的还原性 （抗氧化作用），在遇到蚕豆种某种因子后更诱发 了红细胞膜被氧化，产生溶血反应。G-6-PD有保护 正常红细胞免遭氧化破坏的作用，新鲜蚕豆是强的 氧化剂，当G-6-PD缺乏时则红细胞被破坏而致病。,甲氧苄啶（trimethoprin，TMP）,抗菌谱： 与磺胺相似，较广 抗菌机制： 抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺类合用协同增效 如：SD+TMP，SMZ+TMP,掌 握,临床应用： 与磺胺合用，不单用（易产生耐药性） 呼吸道、流脑、泌尿道、伤寒 不良反应： 1）大剂量、长疗程： 可逆性血细胞
