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1、公用工程与验证系统自检,陈 晓 诗 技术总监 2006年9月8日 长沙,主要内容,第一部分 概述 -规范对公用工程的要求 -规范对验证的要求 第二部分 如何实施公用工程系统及验证自检 -厂房设施 -空调净化系统 -工艺用水系统 -工艺验证 -清洁验证 -案例分析,第一部分 概述,规范对公用工程要求 规范对验证的要求,第一节 规范对公用工程要求,规范实施的条件 核心 硬件是基础 重点 软件是保障 人员是关键,规范中有关厂房设施的要求,第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。 第九条厂房应按生
2、产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。同一厂房内以及相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍。 第十条厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。 第十一条在设计和建设厂房时，应考虑使用时便于进行清洁工作。洁净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙壁与地面的交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。,主要的公用工程,生产厂房 空调净化系统 工艺用水系统 蒸汽 其它介质,“规范”对验证的要求,第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影
3、响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 第六十条验证过程中的数据和分析内容应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,公用工程/验证的“地位”,检查条款统计,公用工程/验证的作用,公用工程/验证的作用,控制最大的污染源 -空气 -水 -人体 -表面 空气：按GMP概念，空气可定义为“传播污染的媒介”。微生物常常依附于尘埃微粒的表面而悬浮在空气中。 大气中尘粒浓
4、度,室外大气品质分类,污染源-水,水中的污染物,公用工程控制的主要对象,公用工程的控制 -厂房设施 -空调净化系 -工艺用水系统 -其他辅助系统,第二节 规范对验证的要求,第五十七条药品生产验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 第五十八条产品的生产工艺及关键设施、设备应按验证方案进行验证。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，以及生产一定周期后，应进行再验证。 第五十九条应根据验证对象提出验证项目、制定验证方案，并组织实施。验证工作完成后应写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 第六十条验证过程中的数据和分析内容
5、应以文件形式归档保存。验证文件应包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,验证的必要性,取样计划无论怎样完善都是有风险的，不管抽样量多大，总会存在不合格产品漏检的风险！ 通过验证的定义，也可以明确地理解验证的目的： -通过文件依据 -提供高度的保证 -一种特定的过程将持续稳定地生产出 -一种符合其预期规格和品质属性的产品,验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。,符合法规,验证的重要性,验证质量 质量，安全性以及有效性必须予以设计并贯穿于产品当中 产品质量不能以靠产品检验确定。 工艺过程的每一个步骤均须进行控制，以使得产品能够有效符
6、合其一切品质特性及设计规范要求。 *5701企业是否有验证总计划，进行药品生产验证，是否根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实施。 *5702药品生产验证内容是否包括空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、主要原辅材料变更。 *5703关键设备是否验证。 5801生产一定周期后是否进行再验证。 5901验证工作完成后是否写出验证报告，由验证工作负责人审核、批准。 6001验证过程中的数据和分析内容是否以文件形式归档保存，验证文件是否包括验证方案、验证报告、评价和建议、批准人等。,公用工程与验证部分缺陷统计,说明：有色字体为标准，黑色字体内容为不符合记录。
7、,GMP对验证的有关要求,重点 强调企业必须进行药品生产验证； 强调验证必须有组织，有方案，按照程序开展； 对验证的检查侧重放在验证方案、原始验证记录和数据上； 对在验证上弄虚作假，将判定该验证资料无效； 对公用系统、关键设备分别进行逐一验证。其中空调系统、工艺用水系统、过虑系统、清洗消毒效果、灭菌设备的验证是检查的重点。特别是工艺用水系统、空调的验证要求有三个生产周期。,验证概述,验证是质量保证的一部分，但它与生产一词一起使用就意味着要作大量的事情。 包括对厂房设施、公用系统和生产工艺的系统化研究，旨在表面它们能否持续稳定的达到要求。 验证本身并不能改善生产工艺。它只能证明生产工艺是用科学方
8、法开发出来的并处于受控状态。 经过验证的工艺是指能够证明其具有高度的保证能力，确保持续稳定地进行生产并使产品质量达到预期设计标准并经过正式批准的生产工艺。 再验证是为了确保生产工艺或工艺环境的计划性或意外变更不会对生产工艺和产品质量产生不良影响。 分类 -对产品质量具有重要影响的变更发生后的再验证。 -定期再验证。,关于再验证,在实施影响产品生产工艺方法并可能改变产品特性的变更时，必须进行再验证。 要求进行再验证的一些典型变更包括： -原料的变更。活性原料和辅料在物理特性如密度、粘度、粒径大小分布和结晶形态的改变都可能对生产工艺过程或产品质量造成影响。 -包装材料的变更。用塑料瓶代替玻璃瓶的包
9、装方法改变，进而可能会影响产品稳定性。 -生产工艺的变更。在混合方式或时间、干燥温度和冷却方法的变更可能会对生产工艺过程或产品质量造成影响。 -设备（包括计量仪表）变更可能会影响生产工艺和产品，维修和养护（如更换关键部位的设备部件）可能会影响生产过程。 -生产区域和辅助系统的变更，如生产区域或辅助系统的重新调整或布局可能会导致生产工艺的变更，辅助系统（如送风系统的维修或维护）可能会改变环境条件，因此需要再验证或再确认，特别是对无菌药品。 -在自检或质量审计中或通过生产数据的趋势分析可能会发现意外的变更或偏差。 即使有经验的操作人员按照既定的规程进行正确的作业，也有可能逐渐地发生工艺变更。类似的
10、，设备磨损也可能导致渐近式变更。 因此，即使没有发生目的性变更，也应进行再验证。,再验证如何进行？,根据最近验证后收集的历史数据（如中间控制或成品检验结果）制定再验证方案。在对这些历史数据分析总结中，应评估数据发展趋势。 对于一些生产工艺如灭菌工艺，应进行附加的工艺试验，以补充历史数据。所要求的试验程度取决于初始验证。,进行定期再验证时应注意的因素,是否发生了基准处方和生产方法以及批量的变化；如果是，是否评估了它们对产品质量的影响？ 是否按既定方案和计划对仪表进行检定/校准？ 是否按照既定方案和计划进行设备预防性维修？ SOPs变更是否恰当？ 是否按照SOPs实施？ 是否执行关于清洁和卫生方面
11、的规程？ 分析方法是否发生了变更？,实施验证/再验证的先后程序,计量器具必须得到检定或校准； 实验室环境监测合格；检验仪器和方法得到验证； 厂房、公用系统得到验证； 关键设备验证； 生产工艺验证； 清洁验证。,合适的验证对药品生产的作用,加深对生产工艺的理解，降低偏差风险，确保生产过程的顺利进行。 减少质量缺陷成本。 降低药品监督部门检查发现GMP偏差的可能性。 经过全面验证的工艺，可以更少的中间控制和成品检验。,验证的组织及程序,验证的组织机构,验证的组织及程序,验证的组织及程序,验证的实施步聚,成立验证机构,验证计划,验证方案的起草,方案会稿、审核,验证方案的批准,验证资料整理归档,验证证
12、书,验证报告,验证记录分析、评价,验证实施,验证的分类及适用条件,验证的分类 前验证（预验证） 同步验证 回顾性验证 再验证（强制性、改变性、定期性验证）,验证方法的适用性选择,前验证定义：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。 新产品、新处方、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌封等）变更必须采用前验证。 有特殊要求的产品，靠生产控制及成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程；产品的重要生产工艺或过程；历史资料不足，难以进行回顾性验证的工艺或过程。 同步验证的定义：指生产中在某项工艺进行的同时进行
13、的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以此证明某项工艺达到预计要求的活动 特殊监控条件下的试生产。 采用同步验证应具备的条件：有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好；有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。 注：可能会给产品质量带来风险，应慎用。,验证方法的适用性选择,回顾性验证的定义：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性和可靠性的验证。 以积累的生产、检验和其它有关历史数据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性。 回顾性验证应具备的条件：足够连续合格批次的生产数据，批次
14、数一般具有20个以上样本数；有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；有完整的批记录，记录中工艺条件记录明确，且有关偏差的说明；有关的工艺变量是标准的，如原料标准、洁净区级别、分析方法、微生物控制等始终处于控制状态。 再验证的定义：对产品已经验证的工艺、关键设备、系统或物料在生产一定周期后进行的重复验证，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行验证。 适用于关键工艺、设备、程控设备在预定生产一定周期后； 影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅材料、主要生产设备或生产介质方式改变时； 批次量有数量级的改变； 趋势分析中发现有系统偏差； 政府法规要求。 选择的原则 法规的符合
15、性 设备的稳定性及可靠性 产品的质量特性 控制的准确性 质量风险 验证的成本,验证的范围及对象,公用系统验证 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备验证 检验方法验证 清洗验证 主要原辅材料变更,第二部分,如何实施公用工程与验证管理及自检 厂房及工艺布局 空气净化系统 工艺用水系统 验证,第一节,如何实施厂房及工艺布局 如何进行厂房及工艺布局自检,厂房及工艺布局实施要点,规范,厂房及工艺布局实施要点,布局-与产品/工艺相适宜 合理的设计以规避产品质量风险,规范附录无菌药品生产洁净级别要求,无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。 1.无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：
16、 (1)最终灭菌药品： 100级或10，000级监督下的局部100级：大容量注射剂(50毫升)的灌封；10，000 级：注射剂的稀配、滤过； 小容量注射剂的灌封； 直接接触药品的包装材料的最终处理。 100，000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配。 (2)非最终灭菌药品： 100级或10，000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；注射剂的灌 封、分装和压塞； 直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。 10，000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。 100，000级：轧盖，直接接触药品的包装材料最后一次精洗的最低要求。 (3)其他无菌药品： 10，000级：供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和灌装。,与生产工艺相适应的生产厂房洁净级别,规范附录生物制品生产环境的洁净级别要求,98版修订,(1)100级：灌装前不经除菌过滤的制品其配制、合并、灌封、冻干、加塞、添
