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1、1,类克 产品简介,2,产品概述,内容,药代动力学,作用机制,临床应用,指南推荐,3,产品概述,产品概述,药代动力学,作用机制,临床应用,指南推荐,4,类克 历史,1998年,类克被 FDA首次批准用于CD 2003年, FDA 批准用于UC 2006年 , FDA 批准用于儿童CD 2007年9月1日, 在中国上市 2011年FDA批准用于6岁以上儿童UC INFLIXIMAB: “Infl-” 表示炎症(inflammation), “-ixi” 表示 嵌合体(chimeric), “-mab” 表示单克隆抗体(monoclonal antibody),5,类克全球累计患者数最多的TNF-
2、a抑制剂,1,2,3,1,2,3,1Data on File As of September 5, 2007, Centocor2Amgen/Wyeth Pharmaceuticals. Accessed may 2007 3Abbott Laboratories. Press Release. April 27th, 2007,6,商品名称：类克 (RemicadeTM) 适应症：类风湿性关节炎；强制性脊柱炎；克罗恩病； 中重度斑块型银屑病 规格： 100mg/瓶 用法：静脉输注 贮藏: 2-8C避光保存，不可冷冻（无菌冻干粉末，不含防腐剂）,注射用英夫利西单抗,7,类克 ：在美国和欧盟被批
3、准的UC适应证和剂量,对于中重度活动性且传统治疗不能充分缓解的UC病患，使用类克能减轻症状及体征，诱导和维持临床缓解，促进粘膜愈合以及停用皮质类固醇激素 类克的建议剂量是诱导期5 mg/kg，第0，2，6周给药；维持期5 mg/kg，每8周给药,REMICADE (infliximab) Prescribing Information, Centocor, Inc.,成年病患,8,药代动力学,产品概述,药代动力学,作用机制,安全性,临床应用,9,0,4,8,12,16,0,25,50,75,100,类克血药浓度高，5分钟达 Cmax77g/mL 半衰期：8-9.5天,浓度(ug/ml),首次给
4、药后时间(周),*Feldmann and Maini. Annv Rev. Immunol 2001:19:163-96,依那西普72分钟达 Cmax1.2g/mL * 半衰期：3-5.5天,类克静脉给药，达峰更高更快,10,作用机制,产品概述,药代动力学,作用机制,临床应用,安全性,11,肿瘤坏死因子-a在IBD中的作用,肿瘤坏死因子（TNF）是一种重要的促炎症因子和免疫调节因子。研究发现，在活动期IBD患者粪便和血清中TNF浓度升高，主要来源于肠粘膜。 胃肠道被认为是单核巨噬细胞产生TNF-a的最主要的靶器官之一，有人报道，在IBD患者的结肠细胞株中发现，TNF-a特异性定位于6种细胞并
5、由他们表达。虽然TNF-a在IBD中引起发病的具体途径还不清楚，但目前已有大量的实验证据显示TNF-a与IBD的发病、进展及转归都可能有密切的关系。,12,类克结构式,人 IgG1 区,类克,鼠可变区,结构: 由鼠可变区与人IgG区结合的嵌合单克隆抗体 作用靶点: TNF- a 推测的作用机制: 通过干扰TNF-a与细胞表面受体的结合来减弱TNF-a的炎症作用 使TNF-a阳性巨噬细胞和T细胞凋亡,13,类克,14,临床应用,产品概述,药代动力学,作用机制,临床应用,安全性,15,英夫利西单抗全球临床研究数据,16,类克治疗克罗恩病的经典研究,Targan 108研究（1997， N Engl
6、 J Med ）: 类克适用于克罗恩病的诱导缓解 Accent I（2002，Lancet） 类克适用于克罗恩病的维持治疗 Accent II（2004, N Engl J Med ） 类克适用于瘘管性克罗恩病的维持治疗 Reach 研究（2007，GASTROENTEROLOGY）： 6-17岁儿童克罗恩病患者的治疗； SONIC Study（2010，N Engl J Med） 伴高危因素患者早期应用类克，降阶梯治疗； Treat（Updated 2011 by DDW） 类克长期和大样本人群安全性；,17,RA3042e,ACCENT I 一项评价类克用于克罗恩病治疗的长期临床研究 A
7、Crohns Disease Clinical Trial Evaluating Infliximab in a New Long Term Treatment Regimen,MAIN B,18,ACCENT I,研究设计和方法,多中心，随机，双盲试验 45个中心，分别位于北美、欧洲和以色列 试验持续时间 1年 共同主要临床评价终点在: 30 周 病情缓解的患者 54周 有临床反应者,19,ACCENT I,CDAI下降25% 并且70,20,ACCENT I,051001.1 Hendricks 20,临床缓解率 ,单次给药,5mg/kg 每8周,10mg/kg 每8周,临床缓解定义： 在
8、CDAI中降低到150以下,第30周有临床缓解者,第2周有临床反应者,%,%,%,21,第54周的临床缓解率,ACCENT I,患者百分比 ,单次给药,5mg/kg 每8周,10mg/kg 每8周,临床缓解定义： 在CDAI中降低到150以下,第2周有临床反应者,22,使用类克以后，糖皮质激素剂量显著减少,糖皮质激素平均剂量,周,单次给药,5mg/kg每8周,10mg/kg每8周,第2周有临床反应者,ACCENT I,23,第 30周治疗组的IBDQ保持良好水平,ACCENT I,051001.1 Hendricks 23,IBDQ平均值,缓解=170,单次给药,5mg/kg每8周,10mg/
9、kg每8周,周 输液,第2周有临床反应者,24,粘膜恢复: 第10周和第54周,单次给药,粘膜恢复的病例（）,第10周,第54周,5mg/kg 英夫利昔单抗 维持量,10mg/kg 英夫利昔单抗 维持量,联合剂量组 (5mg/kg和10mg/kg 英夫利昔单抗维持量),第2周有临床反应者,ACCENT I,25,单次给药组 粘膜情况恶化,第0周 第10周 第54周,ACCENT I,26,第0周 第10周 第54周,类克治疗组 粘膜恢复良好,ACCENT I,27,Accent I研究临床意义,对于中重度活动性克罗恩病人, 类克的单次给药治疗有58%的病人有效 CDAI下降=25% 且=70
10、类克5mg/kg维持治疗组和10mg/kg维持治疗组临床缓解的患者比例明显高于单次给药组 类克维持治疗组患者 可以减少直至完全停用激素 试验以后,类克被批准维持治疗控制克罗恩病,Targan S, et al. NEJM. 1997; 337:1029-35.,28,类克治疗溃疡性结肠炎的经典研究,ACT1353(23):2462-2476 ）: 类克适用于溃疡性结肠炎的诱导缓解 SUCCESS研究（2011，Lancet） 英夫利西单抗、硫唑嘌呤及二者联合治疗中重度溃疡性结肠炎：,29,英夫利西单抗、硫唑嘌呤及二者联合治疗中重度溃疡性结肠炎：SUCCESS研究,ECCO Dublin Ire
11、land February 2011,30,背景和目的,背景 目前尚无研究比较以英夫利西单抗为基础的治疗策略与单用硫唑嘌呤对中重度溃疡性结肠炎患者的效果 有关硫唑嘌呤在该类人群效果的数据有限 尚无研究比较英夫利西单抗单用与联合硫唑嘌呤治疗效果 目的 评价激素治疗失败中重度UC患者的治疗策略,31,研究设计,研究方法 16周，双盲，对照试验 239例患者随机入组；231例患者纳入主要效果分析* 第8周单用硫唑嘌呤组无反应者（梅奥评分下降小于1分）在第8、10、14周分别给予英夫利西单抗5mg/kg 治疗方案 硫唑嘌呤2.5mg/kg+安慰剂（n=76） 英夫利西单抗5mg/kg+安慰剂（n=77
12、） 英夫利西单抗5mg/kg+硫唑嘌呤2.5mg/kg（n=78） *6例患者不符合入选标准（无既往有效数据）；2例患者未接受研究治疗,32,患者人口学特征,21岁 中重度活动性UC（总梅奥评分6-12分） 内镜下提示溃疡性结肠炎 激素治疗失败，无论合并或不合并5-ASA制剂 入组前停用激素或稳定用量至少2周 未曾应用生物制剂或其他TNF抑制剂 未曾应用硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤或停用硫唑嘌呤3个月以上,33,观察终点,主要观察终点* 第16周无激素维持缓解的患者比例 总梅奥评分 2分，无激素使用，无单个亚组评分 大于1分 2. 次要观察终点 产生应答患者比例 主要指标： 8周：梅奥评分下降大于等
13、于1分 16周：总梅奥评分下降大于等于3分或至少比基线期梅奥评分低30% 次要指标：粘膜愈合，梅奥评分改变，IBD问卷及SF-36量表 * 设定8周治疗无反应，16周之前脱落及梅奥评分缺失者均为16周主要观察终点治疗失败（无缓解）,34,主要观察终点：第16周无激素缓解率,N=76,N=77,N=78,35,次要观察终点：第16周临床应答率（主要指标）,P=0.514,N=76,N=77,N=78,36,次要观察终点：第16周粘膜愈合（次要指标）,P=0.028,P=0.001,P=0.295,N=76,N=77,N=78,37,前8周安全性评价,*肺炎,38,后8周安全性评价,*曲霉病,39
14、,结论,英夫利西单抗联合硫唑嘌呤用于中重度溃疡性结肠炎患者无激素维持缓解比例显著高于单用硫唑嘌呤治疗 以英夫利西单抗为基础的治疗较单用硫唑嘌呤效果更明显，包括患者临床应答、粘膜愈合情况 三种治疗方案患者耐受良好，无新增不良事件发生,40,指南推荐,41,欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）关于溃疡性结肠炎的（第二版诊疗指南）,激素依赖型UC患者宜给予硫唑嘌呤/巯基嘌呤治疗 中度活动性激素抵抗型UC患者门诊即应给予抗-TNF抑制剂或他克莫司治疗，尽管结肠切除术或胃肠外激素给药也是可行的,42,重度活动性UC的处理,激素静脉滴注后第三天评价治疗反应最客观 对于静脉滴注激素治疗缺乏反应的重度活动性UC，应与患者协商包括结肠切除术在内的治疗选择 二线治疗包括静脉给予环孢素，英夫利西单抗或他克莫司 对经4-7天抢救性治疗仍无效者，推荐行结肠切除术 专科中心可以考虑三线治疗措施,43,类克在生物制剂中更为经济,44,小结,TNF-a与IBD发病机制密切相关 类克是目前全球应用最广泛的TNF-a抑制剂 全球多项研究证实类克在IBD治疗方面的卓越疗效 类克在生物制剂中更为经济,45,Thank you for your attention.,
