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1、1,应激反应对机体的影响,遵医五院普外科 吴曰清,2,应激反应是指机体受到伤害性刺激,导致以交感神经兴奋和垂体一肾上腺皮质分泌增多为主的一系列神经内分泌反应,并由此而引起机体的各种功能和代谢变化的过程。 Hans selye（1907.01-1982.10)匈牙利人最早研究应激的人。 A Syndrome Produced by Diverse Nocuous Agents,” by Hans Selye (Department of Biochemistry, McGill University, Montreal, Canada) is reprinted by permission fr
2、om Nature (vol. 138, July 4, 1936, p. 32); copyright 1936 Macmillan Magazines Ltd.,3,Hans selye在1946年将应激描述为“全身适应综合症”（general adaptation syndrome），同时将应激分为三个期： 1.警觉期（alarm stage）：此期迅速出现，持续时间较短； 2.抵抗期（resistance stage）：机体适应阶段，此期时间长，应激的主要部分，主要是机体神经内分泌的变化； 3.衰竭期（exhaustion stage）：应激原刺激过大或者时间长才会发展到此期。,4,若
3、干年hans selye提出应激三要素：应激原、应激、适应性反应；适应性反应就是在应激原刺激下发生应激过程产生的适应性状态，其内容包括发生的机制及最终的结果。 最后通过摸索研究又首先提出机体应激过程中神经-内分泌-免疫反应轴这个概念。 到这里hans selye 已经把应激这个树干竖起来了。,5,近年来,免疫系统在应激反应中的作用逐渐被重视,并发展成为新型的边缘学科-精神神经免疫学。认为神经内分泌系统和免疫系统的调节是双向的,前者主要通过神经递质和激素作用于免疫细胞上的相应受体而实现,而后者通过白细胞介素-l(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子和促肾上腺皮
4、质激素(TCTH)、-内啡肤等激素调节神经内分泌功能。细胞因子在手术应激反应中的作用以及麻醉、手术诸因素对其影响日益受到重视,因而有人提出了免疫细胞-下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的观点,为研究手术应激反应的发生机制及有效调控手段开辟了新途径。 Weissman C，The metabolic response to stress：an overview and update；anesthesiology，1990，Aug；73（2）：308.,6,Recent investigation has demonstrated that the response to stress is mediat
5、ed by complex interactions between the nervous, endocrine,immune, and hematopoietic systems. Not only is the neuroendocrinesystemoperative but monokines and lymphokines, such as IL-1, IL-6, and TNF, also play important roles. The discovery of these mediators, along with that of macrophage-derived su
6、bstances that operate at the local wound level, such as platelet-derived, basic fibroblast, transforming, and epidermal growth factors, coupled with advances in molecular biology portends much for the future. The ability to alter the endocrine response with techniques such as epidural anesthesia, th
7、e ability to specifically block certain aspects of the response (e.g., with adrenergic and prostaglandin antagonists), and the ability to synthesize potential beneficial mediators with recombinant DNA techniques (e.g., GH) may allow for modulating the response to decrease debility and complications.
8、,7,8,一 应激反应的诱发机制,1 麻醉和情绪引起的应激反应 手术前病人的焦躁不安、恐惧失眠、术中麻醉和手术的侵袭、术后疼痛均可使循环血内垂体-肾上腺皮质终末激素皮质醇和分解代谢激素儿茶酚胺等浓度急剧上升 2 外科创伤的范围和严重程度 传入神经刺激 体液因子,9,传入神经刺激,伤害性信号从损伤部位中枢神经系统的传入主要通过有髓鞘(A)和无髓鞘(C)感觉传入神经纤维。神经到达中枢后,引起HPA轴兴奋,自主神经系统活性增强,导致各种应激激素的释放,从而介导了经典的内分泌一代谢反应。其基本特征是分解激素(可的松,高血糖素)水平升高,合成激素(胰岛素)分泌减少,导致底物动员,呈高代谢状态,造成血糖升
9、高,血脂分解,蛋白质消耗。,10,体液因子,外科创伤后,损伤区直接大量释放各种炎症介质(如组胺、前列腺素、缓激肽、P物质等),并激活各级体液级联系统,包括花生四烯酸代谢途径,补体系统和细胞因子等。虽然各种体液因子在外科应激反应中所发挥的作用有待进一步研究,但己知外科应激状态下的高热反应,凝血和纤溶功能的异常、毛细血管渗出及免疫抑制等变化均与应激因子的产生有关,11,免疫系统,免疫细胞在各种抗原刺激下可合成并释放一些典型的内分泌激素和神经肽类,如-内啡肤、ACTH、TsH、GH、PRL等多种激素均可有免疫细胞合成、释放,从而产于调节应激反应。另外,免疫细胞受抗原刺激后产生各种细胞因子(IL-1,
10、IL-2,IL-6,TNF)在应激反应中亦发挥重要作用，有人发现内毒素可诱发TNF产生,TNF可使体内AcTH和肾上腺激素水平提高。IL-1还引起外周淋巴细胞释放ACTH类物质,并能直接引起胰岛素和胰高血糖素释放。这些因子还作用于下丘脑、垂体、肾上腺水平,继而激活HPA轴,从而增强并延长应激反应。 Adrian M. Splanehnic ischemia and multiple organfailuer J,Washington:The c.v mosby company Wshington.1989,365-378.,12,二 应激反应对各系统的影响,13,心血管系统,应激反应时,引起交
11、感-肾上腺素轴兴奋,儿茶酚胺水平增高十倍，在早期,这一应激反应具有代偿意义,心率增高、心排出量增加,小血管收缩,使组织回流量增多,外周阻力升高,有利于维持血压和保证脑、心等重要脏器的血液供应。但是如果应激反应持续存在,大量的内源性去甲肾上腺素和肾上腺素,能引起致命性心律失常和心肌坏死,与随后激活的肾素-血管紧张素系统和皮质激素系统,共同造成动-静脉短路开放,血流重新分布,引起内脏供血不足,特别是肾脏和胃肠器官的功能障碍。,14,呼吸系统,应激状态下,呼吸加快、换气增加,但因应激激素使肺血管收缩,而致肺动脉压力增高、肺间质水肿、通气/血流比例失调,而有可能引起ARDS。所以有人认为SR和ARDS
12、可能是MOF的启动器官.,15,消化系统,所有重大创伤、烧伤、各种休克、心、脑、肾、肝、肺等脏器功能衰竭时,均有可能引起应激性溃疡或急性糜烂性胃炎。除胃粘膜缺血、缺氧损伤之外,组织细胞严重缺氧时,释放的细胞介质,如肿瘤坏死因子(TNF)、内皮素(ET)、5-HT、组织胺等,更加重了内脏血管的收缩。皮质激素还可促进胃酸和胃蛋白酶分泌增加,破坏胃粘膜屏障。 陈撷珠.实用内科学M.第10版.北京:人民卫生出版社.1997,1561-1568.,16,泌尿系统,在持续而强烈的应激反应情况下,特别是伴有血容量不足、挤压伤致坏死物质大量排出时,肾功能的受损将相当迅速而明显。儿茶酚胺和血管紧张素系统对肾血管
13、有强烈的收缩作用,致肾小管滤过下降和肾细胞缺血缺氧,继发肾功能损害。,17,内分泌系统,由于内脏缺血、缺氧,胰岛对糖的刺激反应降低,胰岛素分泌减少,胰高搪素分泌增加,组织利用糖明显减少,糖原分解增加。肾上腺皮质缺血、激素分泌减少,引起机体应激及抗病能力下降。,18,内环境,由于血液重新分布导致动静脉分流而继发内脏局部组织及器官缺血缺氧造成代谢产物积聚和局部酸中毒,细胞通透性增加;除引起内脏器官本身功能障碍之外,还会引起全身内环境紊乱,如代谢性酸中毒、电解质紊乱等。内脏缺血、氧输送不足造成的细胞无氧酵解,可引起血乳酸水平明显升高。,19,免疫系统,应激状态下，机体分解代谢亢进，合成代谢下降，营养
14、不足，机体成相对免疫抑制状态。,20,三 应激反应的评估,对人体应激反应,目前文献报道中主要从生理、生化、心理方面来评估与监测以及进行综合评估,由于生化指标的客观性及可操作性强,多数研究者用生化指标来评估人体应激反应。主要包括：血浆儿茶酚胺水平、促肾上腺皮质激素和皮质醇激素、醛固酮、胰岛素、胰高血糖素和血糖等，还包括一些细胞因子及急相蛋白。,21,四 围手术期应对应激反应,术前向病人详细介绍住院环境、疾病及其治疗过程、出院后的注意事项等内容,消除病人对医院和治疗的陌生及恐惧感;采用微创技术或创伤最小的手术方式减少手术创伤;术中严格的保温措施;适量而不是过多地补液;尽量不输血以避免免疫功能抑制;
15、避免滥用胃肠减压、导尿管和机械性肠道准备;术后尽早拔除气管插管;采用硬膜外止痛(不使用全身止痛剂);早期进食、恢复肠内营养及离床活动;适当应用止吐剂、抗生素及对症治疗等措施,22,五 应激反应对术后康复的影响,23,血糖、胰岛素与术后康复,研究发现：术后空腹血糖快速升高到7mmol/L,或随机血糖大于11.17mmolL可显著增加病人的死亡率及感染的发生,并延长住院时间。对于重症病人,血糖浓度每升高5mmolL,可显著性增加死亡率,而血糖水平在4.5一5.5mmolL死亡率较低. 因此术后严格控制血糖将促进病人术后恢复。,24,胰岛素抵抗术后早起就会出现，一般持续数周，胰岛素抵抗一方面会增加葡
16、萄糖的合成,另一方面导致外周肌肉组织葡萄糖的摄入减少。术后胰岛素抵抗与手术大小直接相关，研究显示：腹腔镜胆囊切除术,术后胰岛素敏感性比术前仅下降15%20%,而开腹的胆囊切除术比术前下降了约75%。围术期血液的丢失量多少也影响到术后胰岛素抵抗的程度。 另外有资料提示：在非复杂的开腹胆囊切除手术患者中,术后胰岛素抵抗引起的代谢异常如要正常恢复,一般需要约23周的时间。,25,术后胰岛素抵抗在三个方面影响到患者术后的康复速度: (l)胰岛素抵抗直接引起高血糖,而高血糖己是公认的导致术后并发症的危险因素之一。 (2)胰岛素是合成激素,当发生胰岛素抵抗时,会导致肌肉的蛋白质丢失增加。 (3)胰岛素抵抗发生时,一方面由于肌肉对葡萄糖的摄入减少,糖元贮备减少;另一方面由于肌肉的蛋白质丢失增加,会引起手术后患者肌肉强度的下降,导致体弱而影响康复。,26,CRP、IL-6与术后康复,C反应蛋白(Creactiveprotein,CRP)主要是肝脏产生并分泌的一种蛋白质。多种细胞因子可诱导其产生,以IL-6最为强烈，正常人血清C即定性为阴性,含量极微,但在应激反应、炎症
