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1、抗凝药物的认识,静脉血栓栓塞症（VTE）包括深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE），是继急性冠脉综合征和脑卒中之后位列第三位的心血管疾病。 在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例超过29.6万/年，致死性PE在死亡前确诊不到50%。,背景知识,背景知识,国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。 美国胸科医师协会（ACCP）2004 年发布了第7 版抗栓与溶栓治疗循证指南； 中国也先后发布了“肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南”与“中国骨科大手术深静脉
2、血栓形成预防专家建议”。,IIa Ca2+ VIII VIIIa III Plt- PF3 Ca2+ IIa Xa V Va Ca2+,正常凝血过程（瀑布学说）,PF3（磷脂） 凝血酶原(II) 凝血酶(IIa) 纤维蛋白原(I) 可溶性纤维蛋白 稳固性纤维蛋白,内源性途径,胶原等带负电荷表面,HMWK K,XII XIIa,外源性途径,组织损伤释放,组织因子（III）,XI XIa,IIa、IXa XIIa、K,IX IXa,VIIa VII,XIII XIIIa,参加因子：,X Xa,VIII、IX、XI、XII V、X、 II、I III、VII,Ca2+、PF3,Ca2+,IIa,HM
3、WK,PK K,各种凝血因子的生理作用及病理表现,小结一,1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总称。 2、凝血因子分为主要凝血因子与凝血辅因子两大类。 3、主要凝血因子包括参与内源途径的凝血因子、，外源途径的、（组织因子 TF）、因子，共同途径的、因子，以及参与所有途经的因子即Ca2+。 4、辅助凝血因子包括Fitzgerald因子、Fletcher因子（激肽释放酶原)，以及von-Willebrand 因子（血管性假血友病因子）。,小结二,1、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用底物。 2、启动因素激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效应反
4、应链。 3、内源性凝血途径由血管受损内膜下胶原纤维或玻璃其他带负电荷的异物表面激活因子启动；外源性凝血途径由损伤组织释放的因子启动；共同凝血途径从a因子起始。,新的凝血机制观点,1、内源性途径与外源性途径之间存在着功能的交叉，外源性的因子a和形成的复合物可直接激活因子，从而代替了和a因子的功能。 2、细胞的血液凝固模型研究表明：因子a/a激活因子的能力是TF/ a的50 倍，因此，在TF介导的a因子形成过程中，因子可能处于中枢地位。 3、因子的裂解产物和a因子也能激活外源性的因子。 4、凝血酶除促进纤维蛋白形成外，还通过激活血小板蛋白酶激活受体信号转导通路，激活血小板，促使血小板颗粒释放因子，
5、还提供血小板因子3反应表面，中和肝素，a 还可激活、放大因子，激活a因子，催化因子加速自身 a因子形成等，因此，在新的凝血机制观点中，PLT 与a因子的作用地位得到加强。 5、a 因子不参与生理、病理性血栓形成，但参与接触性（异物）血栓形成。,抗凝药物的发展简史,Alban. Eur J Clin Invest 2005,1930s,1940s,1980s,1990s,2000s,普通肝素: 多个作用靶点，注射,VKAs: 多个作用靶点，口服,LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射,直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服和注射,间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射,直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服,现在
6、,DTIs, direct thrombin inhibitors,肝素抗凝机制,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶III,内源性凝血途径,普通肝素是1916年由美国约翰霍普金斯大学医学院生理系大学生McLean J发现的，1937年由加拿大Best C H 与Murray G首次应用于临床。,肝素,1、肝素平均相对分子质量15000 ，对a因子与IIa因子的作用强度比为11。 2、普通肝素可与抗凝血酶（AT-）分子中的赖氨酸残基结合而改变其
7、构型，变构后的 AT-可与凝血因子、a、结合成复合物使其失去活性而起到抗凝作用，因此普通肝素对凝血的3个阶段都有抑制作用。 3、口服普通肝素在消化道内不能吸收，静脉注射可即刻发挥抗凝作用。普通肝素激活 PLT 作用较强，能被血小板因子4（PF4 ）中和，需根据体重调整剂量。 4、普通肝素的主要不良反应是出血，肝素诱导的血小板减少症，还有骨质疏松、嗜酸性粒细胞增多。,13,普通肝素并非临床的最佳选择,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa
8、+ IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,40年代华法林进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,华法林,1、华法林为维生素拮抗剂，1939 年由 Link K P发现，1953年首次用于临床。 2、凝血因子、在肝中首先合成为前体，无抗凝活性，这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可抑制此羧基化，从而发挥抗凝作用。 3、口服后很快自肠道吸收，90与血浆蛋白结合。在肝中被细胞色素P450酶系代谢，代谢产物与葡萄糖醛酸
9、结合由尿和粪便排出。 4、对于脑卒中等危险患者的长期应用较为方便，但给药方案复杂，停药后抗凝效果还能持续多天，而且可与药物、食物相互作用，产生不可预知的效应。,华法林并非临床的最佳选择,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,80年代低分子肝素进入临床,IIa,静脉直接 凝
10、血酶抑制剂,1990s,低分子质量肝素,1、1976年Johnson 发现由普通肝素经过解聚和分离所得（一般相对分子质量低于7000 为低相对分子质量肝素）。 2、与AT-特异结合，而后抑制a和a因子的活性。肝素对凝血酶活性的抑制，需要其肽链上的五聚糖有足够的长度，较短的肽链不能催化此反应，但仍能抑制a因子，因此低相对分子质量肝素对a与a因子的抑制作用强度不同。相对分子质量越大，抗a因子活性越强。 3、皮下注射吸收完全，生物利用度高达90% ，半衰期较长，为 3 5 h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），PF4 中和作用弱，不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。 4、鱼精蛋白可部分中和
11、低相对分子质量肝素。,肝素、低分子肝素抗IIa活性差异,药物,平均分子量(D),抗Xa/抗IIa比例,UFH: 普通肝素,15000,100：100,Tinzaparin: 亭扎肝素,6750,100：50,Dalteparin: 达肝素,6000,100：40,Nadroparin: 那屈肝素,4500,100：28,Enoxaparin: 依诺肝素,4200,100：20,Fondparinux:磺达肝癸钠,1725,100：0,Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 95562,20,低分子肝素并非临床的最佳选择,普通肝素 平均分
12、子量15000d 有相似的抗Xa与抗IIa活性,低分子肝素 平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性 (抗Xa：抗IIa=24:1),低分子量肝素抗凝机制,ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152
13、-1175,小结一,1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。 2、低分子质量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。 3、华法林治疗窗窄，同其他药物及食物相互作用，像普通肝素一样也需要常规检测。,临床急需新型、口服抗凝药物,小结二,1、血液凝固的过程是一个级联式的放大反应，理论上来讲，多个凝血因子均可作为靶点，但由于级联反应的“交叉对话”因素，以及反应“交叉点”a因子、a因子位于凝血共同途径，目前研究较为广泛，主要作用靶点 。 2、全球较大规模公司19792010年以a、a因子这2两个靶点为研发目标的专利达数百个，其中百时美施贵宝、
14、赛诺菲安万特、拜尔公司、礼来药厂的a因子抑制剂专利分别达170、60、40、30 个，辉瑞制药、默克公司的a因子抑制剂专利分别达 110 、90个。,理想抗凝药物的特点,口服 用药方案简便，费用低，疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 抗凝作用能快速逆转（可逆性） 抗凝作用能快速逆转（可逆性）与食物、药物相互作用小,新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足,新型抗凝药物的研发,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,内源性凝血途径,Xa因子,1、凝血级联反应中占
15、据共同途径的起始位置，它可将II因子转变为IIa因子，因此a因子抑制剂是抗凝血药开发中一个重要方向。 2、a因子抑制剂按是否依赖于AT-因子可分为间接与直接抑制剂。直接a因子抑制剂直接作用于a因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的a因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的a因子。 3、激活凝血所需的a因子浓度范围要比凝血酶广。因此，直接a因子抑制剂比凝血酶抑制剂可能具有更为宽广的治疗窗，而后者可降低对凝血功能监测的需求，这正是该类药物优于华法林的一个原因。,ATIII + Xa + IIa (1:1 ratio),普通肝素,1930s,ATIII + Xa,静脉间接 Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接 凝血酶抑制剂,2004,ATIII + Xa + IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II, VII, IX, X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接 Xa抑制剂,2008,2002年磺达肝癸钠进入临床,IIa,静脉直接 凝血酶抑制剂,1990s,磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂,磺达肝癸钠,1、相对
