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1、1,药物及生物活性小分子发现 与分子设计,2,3,1,2,4,SwissTargetPrediction,DDI-CPI,SEPPA 2.0,ProTox,5,总结与展望,3,SwissTargetPrediction,映射活性小分子的目标分子可以预测潜在机理和副作用,用于生物活性小分子靶点预测,生物活性小分子连接到蛋白或者大尺寸目标分子来调节生物活性：,4,SwissTargetPrediction,用于生物活性小分子靶点预测,特点： 结合2D和3D相似性测量； 预测可针对五个不同生命体； 数据集包括280381个小分子与2686个目标相互作用，其中66的目标是人类的；,5,3D相似性计算：
2、 18维特征实数向量： 每个分子通过ChemAxon molconvert工具生成20个同分异构体； 超过20个时，选择能量最低的构象；不足20个时，则选择全部构象； Manhattan距离： 构象x和y特征的曼哈顿距离计算公式： 最终的3D相似值计算公式： dij是2020组里最小曼哈顿距离，所以s1是其中最大值。,SwissTargetPrediction,用于生物活性小分子靶点预测,6,2D相似性计算： 指纹描述分子： 分子指纹是一个多“位(bit)”的编码，每一位代表着某种预定义的子结构； 如果该子结构在某分子中存在；其分子指纹的对应位就是1，否则就是0； 谷本(Tanimoto)系数
3、定量： Tanimoto系数介于0, 1之间； 如果A和B完全相同，交集等于并集，值为1；如果没有任何关联，交集为空，值为0； 对于分子指纹进行按位计算。,FP3分子指纹,SwissTargetPrediction,用于生物活性小分子靶点预测,7,结合3D和2D相似性得到预测分数： 3D相似阈值：s10.65 ;2D相似阈值：s20.3 正则化：s1=(s1-0.65)/(1-0.65) ，s2=(s2-0.3)/(1-0.3) 靶点预测分数(逻辑回归)：f(s1, s2)=(1+exp-a0-a1s1-a2s2)-1,SwissTargetPrediction,用于生物活性小分子靶点预测,8
4、,Precision(精确度)-预测分数曲线： 该服务器中的所有分子根据分子尺寸进行分组，每组有一个随机组成的1000个分子的子集用来评价精确度； 采用留一交叉验证法：通过和其他配体分子比较，每个分子进行预测； 靶点的精确度曲线：真阳性个数/同一组所有分子的预测目标分子个数； 根据曲线将目标分数映射到可能性值。,可能性仅仅是基于交叉验证得到的结果，并不代表真实的预测正确可能性,SwissTargetPrediction,用于生物活性小分子靶点预测,9,交叉验证： 在给定的建模样本中，拿出大部分样本进行建模型，留小部分样本用刚建立的模型进行预报，并求这小部分样本的预报误差； K折交叉验证：初始采
5、样分割成K个子样本，一个单独的子样本被保留作为验证模型的数据，其他K-1个样本用来训练，交叉验证重复K次，10折交叉验证最为常用； 留一验证：只使用原本样本中的一项来当做验证资料， 而剩余的则留下来当做训练资料,SwissTargetPrediction,用于生物活性小分子靶点预测,10,11,12,Prostaglandin G/H synthase 前列腺素合成酶 Estrogen receptor 雌激素接收体,Chlorotrianisene,妇女因雌激素缺乏所引起的症状 男性前列腺增生,抑制尿酸转运蛋白重吸收,Microtubule-associated protein tau微管相
6、关蛋白 Muscleblind-like protein 盲肌蛋白,Lesinurad,Selexipag,Cannabinoid receptor 大麻素受体 Adenosine receptor 腺苷受体,PGI2(前列环素)激动剂,13,目的： 药物-药物相互作用（DDIs）可能导致严重的副作用，一些DDIs和药物-蛋白相互作用有关，因此分析药物-蛋白相互作用组（CPI）结构来预测DDIs是有价值的； 创新点： 根据上传分子的CPI构象，预测DDIs； 不集中在单一药物-蛋白相互作用，而是考虑了对于所有目标分子 优势： 同时预测PK(药代动力学)蛋白和PD(药效动力学)蛋白导致的DDIs
7、； 预测模型的生物学原理简单； 交叉验证和独立验证中预测精度高，AUC达到0.85； 错误的配体-蛋白复合物偶联能被该预测方法最小化；,根据药物-蛋白相互作用组预测药物联合作用,DDI-CPI,14,15,ROC曲线和P-R曲线： ROC曲线：以真阳性率为纵坐标，假阳性率（1-特异度）为横坐标； P-R曲线：以精确度为纵坐标，召回率（真阳性率）为横坐标； 根据曲线位置或曲线下面积(AUC)进行比较。,真阳性率（召回率）：TPR=TP/ (TP+FN) 被正确判定的正例占总的正例的比重,假阳性率（1-特异度）：FPR= FP / (FP + TN) 被错误判定的负例占总的负例的比重,真阴性率（特
8、异度）：TNR=TN/ (FP+TN) 衡量类别0 的判定能力,精确度：Precision= TP / (TP + FP) 被判定的正例中真正的正例样本的比重,根据药物-蛋白相互作用组预测药物联合作用,DDI-CPI,16,逻辑回归模型：,根据药物-蛋白相互作用组预测药物联合作用,DDI-CPI,Sigmoid函数,表示取1的概率,的求解理论依据：极大似然估计；方法：梯度下降法,三个步骤循环更新,17,Version 1.0 Version 2.0 改进： 采用逻辑回归模型代替先前的简单相加模型； 在集聚系数和倾向系数外，添加了ASA (可及表面积)和综合氨基酸指数。 优点： 相较SEPPA1
9、.0,在灵敏度相同的情况下，SEPPA2.0假阳性率显著下降。 PEPITO,SEPPA 1.0, DiscoTope-2, B-pred 和 Bpredictor五种服务器与SEPPA2.0进行比较，SEPPA2.0平衡精度最高，AUC值最高。Bpredictor和 Epitopa 只能在给定阈值显示最佳效果。 SEPPA2.0在平衡灵敏度和特异性、降低假阳性率的同时保证较高的预测精度。,用于蛋白抗原空间表位预测,SEPPA 2.0,18,(a). 抗原表位预测的结果页 (b). 抗原残基的抗原性预测分数 (c). 比较SEPPA图解和相关表位区域,19,目的： 为了减少实验成本和之后药物开
10、发失败的风险，使用计算机模拟药物毒性具有强大优势； 创新点： 分析已知半数致死量(LD50)化合物的2D相似性和有毒碎片识别 优势： 预测方法快速； 每个季度数据更新、服务器升级简单快速； 外部数据集检验表明ProTox比其它毒性预测性能更好,计算机模拟啮齿动物口服毒性,ProTox,20,21,用交叉验证检验ProTox 相对TOPKAT R的性能。整体命中率和单独ProTox 命中率毒性分类，FP24(橘色)，ECFP4 指纹 (黄色) 和 TOPKAT R (蓝色)。对于 FP24和 ECFP4分别用0.7和0.5的Tanimoto相似性阈值。,22,药物预测可以减少实验成本； 预测方法主要是相似性的识别，非常依赖于已知药物的特性，但是耗时非常短； 在预测非常新的药物时结果较差，可以结合分子动力学模拟进行预测，对于已知性质要求低，但运算速度非常慢。,总结与展望,23,谢 谢,
