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1、药品不良反应及其监测的一些基础知识,复旦大学附属华山医院 王大猷 ,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,2,内容提要,基本概念 机理 归因判断 小结,1不良事件 (adverse event，AE),2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,5,不良事件（AE）,强调的是事情的结果，不强调事情的原因，因此包括所有观察到的或感觉到的（volunteered)不良事件： 与该药物治疗因果关系确定的（ADR、ME等） 与该药物治疗因果关系未明了的 与该药物治疗无关的，其他原因引起的 出现了新的疾病 以前存在的疾病恶
2、化 避孕却妊娠了,2药物不良事件 (adverse drug event，ADE),药物不良事件(ADE),与药物相关的医学干预导致的损害。 ADE可按是否可防范而区分。ADE对于医疗机构监测患者安全和提高医疗质量，是一个有用的指标。包括： ADRs，药物使用恰当时药物本身属性带来的损害； 药物治疗错误（ME）导致的损害； 药品生产缺陷导致的损害。,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,7,3药品不良反应Adverse Drug Reaction, ADR,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,9,药品不良
3、反应（ADR）,A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for the prophylaxis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of physiological functions. WHO Technical Report No498(1972) “为了预防、诊断和治疗人的疾病，或修复生理功能，药物在正常剂量情况下引起的有害的、非故意导致的反应。”
4、,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,10,药品不良反应（ ADR)ICH E6(Guideline for Good Clinical Practice) 10JUN.1996,In the pre-approval clinical experience with a new medicinal product or its new usages, particularly as the therapeutic dose(s) may not be established: all noxious and unintended response
5、s to a medicinal product related to any dose should be considered adverse drug reactions. The phrase “responses to a medicinal products” means that a causal relationship between a medicinal product and an adverse event is at least a reasonable possibility， i.e., the relationship cannot be ruled out.
6、,4 非预期的药品不良反应Unexpected Adverse Drug Reaction,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,12,非预期的药品不良反应(Unexpected ADR) ICH E2D(12 Nov,2003),An ADR whose nature, severity, specificity, or outcome is not consistent with the term or description used in the local/regional product information (e.g., Packag
7、e Insert or Summary of Product Characteristics). When a Marketing Authorisation Holder (MAH) is uncertain whether an ADR is expected or unexpected, the ADR should be treated as unexpected. 性质、程度、具体表现或转归与国家/地区的产品资料（例如说明书或产品特点概要）中的术语或描述不一致的ADR。 如上市许可证持有者不能确定某ADR是否为预期的，该ADR应作为非预期的处理。,2020/8/26,Wang Da-
8、You, Hua Shan Hospital,13,说明：预期或非预期？(1),不是指从药品的药理性质出发的可预期与否 而指的是以往观察到与否 以往观察到不是指已有文献报道，而是指相应的产品资料中（如：说明书）已有描述。有文献报道但在产品资料中无描述的，也应视为非预期的。 在产品资料修正之前，任何一次出现资料中未有记述的反应都应作为非预期的报告。,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,14,说明：预期或非预期？（2）,即使是已知的、已被论证的ADR，如果在临床发现了增加了性质或程度方面的内容，也构成为非预期的反应。即，反应比“说明书”描述的更具体，程
9、度上更严重，发生率更高，也应考虑作为“非预期”。如： 说明书：急性肾衰临床：间质性肾炎 说明书：肝炎临床：暴发性肝炎,5严重的不良反应（serious adverse reaction),2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,16,严重不良事件/药品不良反应(Serious AE/AR)ICH E2D,Any untoward medical occurrence that at any dose: Results in death, Is life-threatening, Requires inpatient hospitalisation or
10、 prolongation of existing hospitalisation, Results in persistent or significant disability/incapacity, Is a congenital anomaly/birth defect, Is a medically important event or reaction.,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,17,Serious AE/AR,在任何剂量情况下发生的(下列)任何不利的医学事件 死亡， 威胁生命， 需要住院或延长已有的住院， 导致持续或严重的
11、残疾或能力丧失， 先天异常或出生缺陷， 医学上重要的事件或反应。,严重（Serious )，指的是性质(nature)或后果(outcome)的严重,而不是指程度严重(severity),程度严重不一定性质严重或后果严重。,程度不严重的，也有可能是性质严重的或后果严重的。,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,19,医学上重要的事件或反应,虽然无直接的生命威胁或导致死亡,也不需要住院，但也可能使病人： 处于危境之中，或 处于需要医疗干预以防范发生严重的药物不良反应定义中所列的后果之一,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan H
12、ospital,20,例：,过敏性支气管痉挛 需要在急诊室或家中紧急治疗 血恶液质 惊厥 药物依赖性或药物滥用,6 可疑的非预期的严重不良反应（SUSAR）,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,22,7. 信号SIGNAL,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,23,2020/8/26,Da-You Wang, Hua Shan Hospital,24,未知的或是尚未完全证明的药物与不良事件（医疗产品AE）可能有因果关系的报告信息。 信号是一种认为有继续调查重要性的已评价的关联； 信号可能是有关已知关联的
13、新的信息； 根据事件的严重程度与信息的质量，一般需要多份报告才能产生一项信号。 WHO 1991,2020/8/26,Da-You Wang, Hua Shan Hospital,25,100 50,不良反应的了解程度（%）,信号出现,时间,信号的三个阶段：对ADR的了解一般呈S形曲线，分成三期（相）,信号增强,信号检验,2020/8/26,Da-You Wang, Hua Shan Hospital,26,信号的三个阶段,（1）不良反应的问题潜伏，逐渐发现疑问，出现信号期； （2）报告增多，数据加速积累，信号加强期； （3)评价期：不良反应被确认、解释与定量，也可说是信号试验期或随访期。,2
14、020/8/26,Da-You Wang, Hua Shan Hospital,27,第二阶段结束，对该ADR的所知远非已达终点，发生率、机理、危险因素等常常还不清楚。不良反应在法律上认可了，但仍有待科学论证。这就是第三期的内容，要花费一定的资金、进行较长时间的观察、深入的分析、可能的话进行实验研究等等。,信号的三个阶段,8药物治疗错误(medication error，ME),药物治疗错误(ME),系指医务人员、患者或消费者支配药品时，出现的任何可以防范的可能引起或已经导致不恰当地应用药物或伤害患者的事件。 此类事件可能与专业工作、医疗用品、操作程序和系统相关，包括：处方，处方传递，产品标签
15、、包装和命名，审方、调配、校对、发药交代，流通，执行医嘱，教育，监测和使用等。 ME不一定造成伤害，引起伤害的只是ME的一小部分，这部分也属ADE的范畴。ME属于可防范的ADE。,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,29,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,30,内容提要,基本概念 机理 归因判断 小结,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,31,相互作用,环境 饮食、抽烟、酒精、毒品、文化因素,病人 基因、年龄、性别、疾病（心、肝、肾）,药物 剂量、途径、频
16、率、植物药、吸收、分布代谢、排泄,药物反应多样性,相互作用,影响药物反应的因素,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,32,药物不良反应的分类,A型反应 主要是由于药物和/或代谢物的药理作用的外延或扩展所致 非所需的,正常的却被增大的反应。如降糖药引起的低血糖，抗高血压药引起的体位性低血压 可能由于： 药物在体内的消除机制受损(药动学原因),体内药物作用位点的浓度增加到正常治疗水平以上; 靶器官对于正常的药物浓度过于敏感（药效学原因）; 。,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,33,药物次要的药理作用所引起 如抗组胺药与三环类抗抑郁药引起的抗胆碱作用。 药物治疗指数狭窄(如，口服抗凝药引起的出血)或者是药物的受体在体内分布广时，尤其容易出现A型ADRs。其他个体由于遗传的因素也可能增加危险因素。,2020/8/26,Wang Da-You, Hua Shan Hospital,34,药物不良反应的分类,B型反应 通
